非肥胖型脂肪肝患病率及影響因素分析

鄧 江，韓致毅，肖彩蘭，孫雅亭，吉亞軍，敖 麗，張永紅，魯曉嵐,

1 西安交通大學第二附屬醫院 a.感染科，b.消化科，西安 710004；2 克拉瑪依市中心醫院 a.消化科，b.體檢中心，新疆 克拉瑪依 834099；3 復旦大學附屬浦東醫院 消化科，上海 201399

近年來，脂肪肝的患病率逐年增加，已超越病毒性肝炎成為全球第一大肝病，普通成人非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率為6.3%～45%，其中10%～30%為非酒精性脂肪性肝炎[1-3]。脂肪肝與代謝性疾病關系密切，我國NAFLD患病率變化與2型糖尿病及肥胖等流行趨勢相一致，我國成人總體肥胖、腹型肥胖患病率分別為7.5%、12.3%，肥胖患者NAFLD患病率高達60%～90%[4-5]。人們常關注BMI升高人群脂肪肝發病狀況，近年來，對非肥胖型脂肪肝也開始重視，但相關研究非常少。

克拉瑪依市中心醫院是當地唯一的大型綜合醫院，該地居民體檢覆蓋范圍廣，體檢資料在一定程度上可反應當地居民健康狀況，具有一定的參考價值。因此，本研究結合克拉瑪依市中心醫院2015年體檢資料，分析非肥胖型脂肪肝患病率及影響因素，為脂肪肝防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 將克拉瑪依市中心醫院2015年1月—12月，性別、年齡、BMI及腹部超聲資料齊全的體檢數據導入Microsoft Excel 2016，共23 545例，男性14 038例，女性9507例。

1.2 方法 篩選腹部超聲、BMI、年齡及性別資料完整的體檢者進行脂肪肝患病率分析，共23 545例；繼續篩選性別、年齡、收縮壓、ALT、總膽紅素、空腹血糖(FBG)、TG、TC及血尿酸資料完整的正常BMI體檢者，進行多因素分析，共7484例。

世界衛生組織對超重和肥胖的定義為：BMI在25.0～29.9 kg/m2為超重，≥30 kg/m2為肥胖；基于中國21個省市、地區的24萬人的數據分析表明，24 kg/m2及28 kg/m2更加適用于中國人超重與肥胖的界值。因此，本研究定義BMI為18.5～23.9 kg/m2的脂肪肝患者為非肥胖型脂肪肝。

1.3 倫理學審查 本研究獲得克拉瑪依市中心醫院倫理委員會批準。

2 結果

2.1 2015年體檢者脂肪肝患病率 克拉瑪依市中心醫院2015年體檢者脂肪肝患病率為30.2%(7116/23 545)，男性脂肪肝患病率為37.5%(5261/14 038)，女性為19.5%(1855/9507)，男性脂肪肝患病率顯著高于女性(χ2=867.50，P<0.001)。

2.2 2015年體檢者按BMI分層后脂肪肝患病率 按BMI分層后，消瘦、正常BMI、超重及肥胖體檢者脂肪肝的患病率依次升高，分別為0.8%、9.3%、38.4%及68.5%，四組間差異具有統計學意義(χ2=5450.70，P<0.001)。非肥胖型脂肪肝占比12.9%(919/7116)，肥胖體檢者脂肪肝患病率是正常BMI體檢者的7.4倍。不同BMI分層的男性脂肪肝患病率均高于女性(P值均<0.05)(表1)。

表1 克拉瑪依市中心醫院2015年體檢者按BMI分層后脂肪肝患病率

2.3 2015年正常BMI體檢者按年齡段分層后脂肪肝患病率 按年齡段分層后，青年、中年及老年體檢者中，脂肪肝發生率分別為6.0%、14.5%及16.8%，三組間差異具有統計學意義(χ2=89.20，P<0.001)，中年及老年體檢者脂肪肝患病率無顯著差異(P>0.05)，但都高于青年體檢者(P值均<0.05)；青年及中年男性體檢者脂肪肝患病率高于同年齡段女性(P值均<0.001)，老年男性體檢者脂肪肝患病率則低于同年齡段女性(P=0.002)(表2)。在919例非肥胖型脂肪肝體檢者中，青年、中年及老年占比分別為40.7%(374例)、46.1%(424例)及13.2%(121例)。

表2 2015年正常BMI體檢者按年齡段分層后脂肪肝患病率

2.4 2015年正常BMI體檢者非脂肪肝組及脂肪肝組基線資料比較 脂肪肝組與非脂肪肝組性別、年齡、BMI、收縮壓、ALT、總膽紅素、空腹血糖、TC、TG、血尿酸水平差異均有統計學意義(P值均<0.001)(表3)。

表3 2015年正常BMI體檢者非脂肪肝組及脂肪肝組基線資料比較

在空腹血糖、TC、TG等資料齊全的636例非肥胖型脂肪肝，僅有2例患者AST/ALT>2，且這2例患者AST及ALT皆正常；ALT/AST>1的則有463例，其中101例脂肪肝患者ALT>40 U/L，據此推算，該院檢出的脂肪肝以NAFLD為主，酒精性脂肪肝非常少。

在636例非肥胖型脂肪肝體檢者中，男性423例，其中82例血尿酸>420 μmol/L；女性213例，其中16例血尿酸>360 μmol/L。107例(16.8%)ALT水平>40 U/L，179例(28.1%)總膽紅素>17.2 μmol/L；123例(19.3%)TC>5.69 mmol/L，73例(11.5%)空腹血糖>6.2 mmol/L，325例(51.1%)TG>1.83 mmol/L。61.5%的非肥胖型脂肪肝患者合并糖脂代謝紊亂。僅245例(38.5%)空腹血糖、TC及TG都正常，僅142例(22.3%)上述體檢數據全部正常。在BMI正常體檢者中，TG不高者脂肪肝患病率為5.0%(311/6273)，TG升高者脂肪肝患病率為26.8%(325/1211)，兩者差異有統計學意義(χ2=624.90，P<0.001)。

2.5 非肥胖型脂肪肝logistic回歸分析 logistic回歸分析顯示，年齡、BMI、ALT、空腹血糖、TG及血尿酸水平是影響正常BMI體檢者發生非肥胖型脂肪肝的獨立影響因素(P值均<0.001)(表4)。

表4 非肥胖型脂肪肝logistic回歸分析

3 討論

發表在Lancet的一項基于204個國家及地區的研究[6]顯示，得益于醫療水平的提高，全球平均健康預期壽命穩定增長，但是，對于健康產生影響最大的風險來源于代謝疾病發病率的上升，自2010年以來，代謝性疾病風險每年增加1.5%，總體而言，高血脂、高血壓、高血糖和高膽固醇癥在2019年導致全球總健康損失了20%，比20年前提升了近一倍，同時，也是全球大量人口死亡的主要原因。NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的表現，代謝性疾病的高患病率也導致脂肪肝患病率顯著升高，現已成為全球第一大肝病。2016年，一項對22個國家86項研究的薈萃分析[1]結果顯示，全球NAFLD患病率為25.2%，非洲最低，為13.5%，中東最高，為31.8%，亞洲為27.4%，而我國普通成人NAFLD患病率為6.3%～45%[2-4]。2014年一項對我國已發表的48項研究的薈萃分析[7]結果顯示，我國NAFLD的患病率為20.09%，現在可能更高。新疆地理位置獨特，人民生活方式與內陸存在一定差異，脂肪肝患病率可能較高[8-9]。

研究[1-3]表明，與NAFLD相關的代謝合并癥包括肥胖(51.34%)、2型糖尿病(22.51%)、高脂血癥(69.16%)、高血壓(39.34%)和代謝綜合征(42.54%)。我國成人總體肥胖患病率為7.5%，肥胖患者NAFLD患病率高達60%～90%[4-5]。脂肪肝與高BMI密切相關，長期以來，人們常關注超重或肥胖人群脂肪肝發病狀況，忽略了非肥胖人群脂肪肝發病狀況。2020年，一篇涵蓋24個國家和地區的Meta分析[10]表明，非肥胖型NAFLD在普通人群中的患病率為12.1%(95%CI：9.3%～15.6%)，全球非肥胖型NAFLD在NAFLD人群中的總體占比為40.8%(95%CI：36.6%～45.1%)，歐洲最高為51.3%，東亞最低為37.8%，在中國大陸地區，則高達44.3%，遠高于本研究(12.9%)。研究方法及研究對象的異質性可能是造成差異的一個重要原因，上述研究是基于全球多個研究的二次研究，而本研究則是原始研究，也可能與種族、基因多態性、地域差異、飲食習慣等因素相關。本研究結果表明，消瘦、正常、超重及肥胖體檢者脂肪肝患病率分別為0.8%、9.3%、38.4%及68.5%，隨著BMI增加，脂肪肝患病率顯著上升，盡管肥胖體檢者發生脂肪肝風險是正常BMI體檢者的7.4倍，但非肥胖型脂肪肝患病率依然很高，超過我國一般人群病毒性肝炎的患病率，因此，不能僅將BMI作為初步篩查指標，部分正常BMI患者可能存在脂肪分布不均、內臟脂肪含量增加、短期內體質量改變等狀況，研究[11-12]表明，內臟脂肪含量與輕度和中重度NAFLD顯著相關，BMI、ALT和皮下脂肪僅是中度至重度NAFLD的顯著預測因子，與皮下脂肪和BMI相比，內臟肥胖使非肥胖者更容易患上NAFLD，腰臀比可能比BMI更加容易識別腹型肥胖，腰臀比、頸圍、體脂分析等可能更加適應于非肥胖型脂肪肝的篩查。

非肥胖型脂肪肝患者常合并代謝綜合征，約33.3%的非肥胖型NAFLD患者合并代謝綜合征[11，13]。本研究中，在636例非肥胖型脂肪肝患者中，51.1%的脂肪肝患者合并高甘油三酯血癥，僅245例(38.5%)空腹血糖、TC及TG都正常，僅142例(22.3%)空腹血糖、TC、TG、ALT及總膽紅素等前述體檢數據全部正常。在正常BMI體檢者中，非肥胖型脂肪肝組年齡、BMI、收縮壓、ALT、總膽紅素、空腹血糖、TC、TG、血尿酸水平均顯著高于非肥胖非脂肪肝組(P值均<0.001)，提示對于正常BMI體檢者而言，較高的代謝綜合征發病風險意味著脂肪肝發生的高風險。

多因素分析顯示，年齡、BMI、ALT、空腹血糖、TG及血尿酸水平是影響正常BMI體檢者發生非肥胖型脂肪肝的獨立影響因素(P值均<0.001)，與既往基于一般人群的脂肪肝相關研究結果相符[14-15]。年齡是影響脂肪肝患病率的重要因素，隨著年齡增加，脂肪肝患病率增加，其原因可能是，隨著年齡增加，機體激素水平改變、活動減少、脂質代謝功能下降等。研究[16-17]表明，隨著年齡的增加，機體脂質周轉明顯下降，男性若不節食，體質量將平均增加20%；激素水平可影響機體代謝，隨著年齡增加，女性卵巢功能逐漸衰退，雌激素水平也逐漸下降，在絕經后，女性脂肪肝患病率明顯增加[18-19]。即使處于正常BMI范圍，隨著BMI增加，脂肪肝發病風險同樣增加，降低BMI，可降低脂肪肝的發生風險。但并不建議為了降低BMI而過度節食，因為過度節食導致的營養不良、脂肪快速分解同樣可促進脂肪肝的發生。此外，基因易感性(如PNPLA3及APOC3等)、飲食(酒精、膽固醇、果糖攝入過多等)、疾病(甲狀腺功能減退、乳糜瀉、多囊卵巢綜合征等)、藥物(他莫昔芬、糖皮質激素、胺碘酮類藥物等)、久坐少動等也可能是非肥胖型脂肪肝的重要影響因素[11，20]。

本研究中，非肥胖型脂肪肝比較突出的兩個獨立危險因素為高BMI及血清TG水平，依靠BMI識別非肥胖人群脂肪肝的發生顯然比較困難，而51.1%的非肥胖型脂肪肝患者合并血清TG升高。在正常BMI人群中，TG升高者脂肪肝的患病率也顯著高于TG不高者(26.8%>5.0%，P<0.001)。因此，TG或許可以被應用于非肥胖型脂肪肝的初篩。

研究[21]表明，循環系統疾病死亡是克拉瑪依市居民最主要的死亡原因之一，心血管事件同樣也是影響代謝相關性脂肪肝患者預后的主要因素，所有脂肪肝患者都應進行心血管事件風險評估[4]，控制血糖、血脂、血壓及血尿酸水平，改善胰島素抵抗，多系統、多維度防治脂肪肝，降低并發癥及不良結局事件的發生。

綜上所述，克拉瑪依市中心醫院體檢者中，非肥胖型脂肪肝患病率較高，61.5%的非肥胖型脂肪肝患者合并糖脂代謝紊亂。即使處于正常BMI范圍，降低BMI依然可以降低非肥胖型脂肪肝發生風險。血清TG與非肥胖型脂肪肝關系密切，或許可以作為非肥胖型脂肪肝簡易且有效的篩查指標。但本研究未繼續究追蹤其臨床結局，仍需多中心、前瞻性研究以獲得更準確的結論。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：鄧江、韓致毅、肖彩蘭、孫雅亭、吉亞軍、敖麗參與收集數據，修改論文；鄧江、張永紅、魯曉嵐負責課題設計，資料分析，并擬定寫作思路，指導撰寫文章及定稿。