原發(fā)性骨髓纖維化合并肝血管性疾病和/或門靜脈高壓癥的臨床特征和預(yù)后

王 靜，劉曉峰，帖 君

1 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院 消化內(nèi)科，濟(jì)南 250000；2 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院 介入中心，西安 710032

原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)是一種“費(fèi)城陰性經(jīng)典骨髓增生性腫瘤”，主要特征為骨髓中巨核細(xì)胞和粒細(xì)胞顯著增殖、反應(yīng)性纖維結(jié)締組織沉積和髓外造血。臨床癥狀不典型，可表現(xiàn)為乏力、腹脹、貧血、脾腫大。有研究[1]報(bào)道約10%的PMF患者并發(fā)肝血管疾病和門靜脈高壓癥。PMF相關(guān)肝血管疾病和門靜脈高壓癥有明顯的異質(zhì)性，包括肝靜脈和/或下腔靜脈血栓形成(即Budd-Chiari綜合征)[2-4]和單獨(dú)的門靜脈高壓癥(即門靜脈、肝靜脈或下腔靜脈無血栓形成)[5]。PMF相關(guān)門靜脈高壓癥的治療主要基于肝硬化門靜脈高壓癥的治療原則，使用非選擇性β受體阻滯劑(nonselective beta-blockers，NSBB)[6]、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)[7-11]和分子靶向藥物ruxolitinib[12]。在先前的案例研究中[5,13-16]，梅奧臨床醫(yī)學(xué)院于2009年發(fā)表了最大樣本量13例患者的關(guān)于PMF相關(guān)肝血管疾病和門靜脈高壓癥的臨床數(shù)據(jù)[1]，揭示了肝血管受累和門靜脈高壓癥的PMF患者存在一個(gè)復(fù)雜的臨床過程。迄今為止，PMF相關(guān)肝血管疾病和門靜脈高壓癥的臨床和肝組織病理學(xué)特征尚未闡明，缺乏對(duì)治療和長期預(yù)后的認(rèn)識(shí)。因此，在這項(xiàng)回顧性研究中，分析了22例PMF相關(guān)肝血管疾病/門靜脈高壓癥患者的臨床表現(xiàn)、肝組織病理學(xué)特征、治療和隨訪結(jié)果，以期在臨床上早期診斷、早期干預(yù)，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年7月—2020年12月解放軍第九六〇醫(yī)院和空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院共70例確診為骨髓纖維化的住院患者。骨髓穿刺活檢和肝活檢的病理結(jié)果由兩名資深病理學(xué)家獨(dú)立證實(shí)。其中68例PMF患者，有22例合并肝血管疾病和/或門靜脈高血癥，根據(jù)Baveno Ⅵ指南中非肝硬化門靜脈高壓癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]，將22例PMF相關(guān)肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥患者分為血栓組和非血栓組。首例確診時(shí)間為2013年10月18日，最后1例確診時(shí)間為2020年6月27日，隨訪完成時(shí)間為2021年2月28日，隨訪7～88個(gè)月。隨訪期間，7例患者死亡。患者的臨床資料來源于住院記錄、門診檢查和電話隨訪。

1.2 診斷和排除標(biāo)準(zhǔn) 患者年齡≥18歲。PMF的診斷參照2016年世界衛(wèi)生組織指定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]。肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下(應(yīng)符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一)：(1)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管和/或胃底靜脈曲張；(2)腹部檢查可見腹壁靜脈曲張；(3)腹部B超示門靜脈增寬(直徑>13 mm)，脾靜脈增寬(直徑≥9 mm)；(4)影像學(xué)檢查(B超、CT、MRI)顯示食管胃底靜脈曲張和脾腎分流征象；(5)影像學(xué)檢查(B超、CT、MRI)顯示門靜脈或肝靜脈和/或下腔靜脈血栓形成。排除標(biāo)準(zhǔn)為：病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、膽汁淤積性肝病、重疊綜合征等，以及任何其他伴隨肝臟相關(guān)疾病的門靜脈高壓癥(先天性肝纖維化或肝硬化、肝竇阻塞綜合征)和入院時(shí)出現(xiàn)肝性腦病。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由解放軍第九六〇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2021科研倫理審第39號(hào)，符合2000年修訂的赫爾辛基宣言，患者均簽署知情同意書。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 21.0(IBM，Armonk，NY，USA)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25～P75)表示。采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，通過log-rank檢驗(yàn)比較生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般特征 在70例骨髓纖維化患者中，2例繼發(fā)性骨髓纖維化患者被排除在隊(duì)列之外。68例PMF患者中，22例(32.35%)出現(xiàn)肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥。

22例患者的中位年齡為54歲(23～77歲)，包括9例男性和13例女性；14例患者出現(xiàn)血栓性疾病，其中1例并發(fā)Budd-Chiari綜合征(肝靜脈和下腔靜脈血栓形成)，13例表現(xiàn)為門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)；其余8例患者僅表現(xiàn)出門靜脈高壓癥。

初診時(shí)表現(xiàn)為食管胃底靜脈曲張出血3例，腹水7例，出血+腹水3例(其中門靜脈高壓癥2例，PVT 1例)，腹痛5例，黃疸1例，3例出現(xiàn)食管靜脈曲張和疲勞，但沒有其他特殊臨床癥狀。所有出現(xiàn)門靜脈高壓癥腹水的患者，血清-腹水白蛋白梯度均超過11 g/L，常規(guī)生化評(píng)估顯示為漏出液。

除1例PVT患者總膽紅素水平升高(85 μmol/L)外，大部分患者肝功能良好。部分患者接受了基因突變篩查，JAK2、CALR和MTHFR基因突變分別為57.14%(8/14)、27.27%(3/11)和85.71%(6/7)。

4例患者因脾腫大有脾切除手術(shù)史；其余18例無脾切除史的患者也出現(xiàn)脾腫大，其中僅3例因脾功能亢進(jìn)而出現(xiàn)白細(xì)胞減少和血小板減少。患者的臨床特征見表1。

表1 22例PMF并發(fā)肝血管疾病/門靜脈高壓癥患者的臨床特征

2.2 骨髓和肝臟病理學(xué)特征 22例患者均接受了骨髓穿刺和活檢。骨髓病理顯示造血細(xì)胞和脂肪細(xì)胞明顯減少，并觀察到異質(zhì)性骨髓纖維化。相當(dāng)一部分入選患者有門靜脈高壓并發(fā)癥，如靜脈曲張和脾腫大，但沒有脾功能亢進(jìn)，原因不明。因此，7例患者(包括2例PVT和5例門靜脈高壓癥但沒有PVT患者)接受了肝活檢以明確診斷。活檢病理顯示肝臟髓外造血(圖1a)，小葉和匯管區(qū)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞不同程度浸潤，提示存在進(jìn)行性肝損傷。2例患者發(fā)現(xiàn)肝結(jié)節(jié)性再生性增生(圖1b)，1例患者檢測(cè)到肝門區(qū)纖維化(圖1c)。值得注意的是，雖然患者有門靜脈高壓癥或PVT的癥狀，但活檢顯示肝小葉結(jié)構(gòu)正常，沒有肝硬化的跡象。

注：a，肝臟髓外造血，如箭頭所示；b，肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生，如箭頭所示；c，肝門區(qū)域纖維化。患者肝小葉結(jié)構(gòu)正常，無肝硬化跡象。

2.3 治療和預(yù)后 患者治療情況見表2。在14例血栓形成患者中，2例患者(1例Budd-Chiari綜合征，1例PVT)接受了TIPS。TIPS治療后給予華法林抗凝治療。覆膜支架功能障礙分別發(fā)生在TIPS術(shù)后9個(gè)月和4個(gè)月(B超示支架內(nèi)無血流或血流緩慢)。11例患者接受抗凝和溶栓治療，其中1例在抗凝期間出現(xiàn)嘔血和黑便。所有PVT患者在長期抗凝治療后未出現(xiàn)門靜脈再通征象，3例患者因進(jìn)行性血栓形成分別死于腸壞死、肺栓塞和腦梗塞。1例未接受抗凝治療的PVT患者死于嚴(yán)重貧血和器官衰竭。此外，3例患者出現(xiàn)動(dòng)脈血栓形成，分別表現(xiàn)為肺栓塞、腦梗塞和冠狀動(dòng)脈血栓形成。沒有患者出現(xiàn)動(dòng)脈出血。

表2 PMF并發(fā)肝血管疾病/門靜脈高壓癥患者治療情況

8例門靜脈高壓癥但未發(fā)生PVT的患者中，食管胃底靜脈曲張出血3例，腹水2例，靜脈曲張未出血3例。1例嘔血患者和2例腹水患者接受TIPS治療，隨訪期間未出現(xiàn)并發(fā)癥。此外，2例嘔血患者接受普萘洛爾治療，其中1例反復(fù)黑便，1例隨訪期間未出現(xiàn)任何并發(fā)癥，71個(gè)月時(shí)死于腦干腫瘤。1例輕度食管靜脈曲張患者口服Ruxolitinib，在55個(gè)月的隨訪期間未發(fā)生門靜脈高壓癥。2例患者未接受門靜脈高壓癥治療，其中1例32個(gè)月后死于食管靜脈曲張破裂出血，1例10個(gè)月后出現(xiàn)PVT，37個(gè)月后死于心肌梗死。

3例未經(jīng)治療的患者中，2例患者死于血栓形成和門靜脈高壓癥。隨訪期間死亡的7例患者中，5例死于血栓和門靜脈高壓癥，2例死于其他原因。患者(n=22)的總體中位生存時(shí)間為(57.99±8.05)個(gè)月，其中血栓組(n=14)和非血栓組(n=8)的中位生存時(shí)間分別為(45.33±7.49)個(gè)月和(64.00±9.48)個(gè)月，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.035，P=0.081)，但是與血栓組相比，非血栓組患者的生存趨勢(shì)更好(圖2)。

圖2 血栓組與非血栓組的總體生存率分析

3 討論

本研究分析了一組PMF相關(guān)肝血管疾病和門靜脈高壓癥患者的臨床病理特征和預(yù)后。大多數(shù)患者接受了超過36個(gè)月的隨訪。解決了兩個(gè)主要臨床問題：(1)PMF相關(guān)肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥的臨床病理特征；(2)這些患者的預(yù)后。

與之前的研究相比，本研究中肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥的患病率相對(duì)較高。主要由于這些患者均為肝病科住院患者，而未涉及PMF的門診患者[19-20]。據(jù)報(bào)道，PMF患者，尤其是存在JAK2基因突變的患者，脾靜脈血栓的發(fā)生率很高。筆者還發(fā)現(xiàn)，即使在有效的常規(guī)抗凝治療后，TIPS術(shù)后PMF患者的支架血栓形成率也高于肝硬化門靜脈高壓癥患者。這與Reilly等[7]之前的報(bào)道有差異，可能與納入患者的異質(zhì)性有關(guān)。此外，納入PMF患者無肝病史，大部分患者肝功能正常。因此，TIPS術(shù)后PMF患者在理論上和臨床上的肝性腦病患病率均較低。Reilly的研究中沒有提及，但這一現(xiàn)象可能有助于豐富PMF并發(fā)肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥的研究。

PMF相關(guān)的門靜脈高壓癥可分為兩類。一類包括血栓形成患者：如果血栓發(fā)生在門靜脈系統(tǒng)，則引起PVT，但如果發(fā)生在肝段內(nèi)的下腔靜脈或肝靜脈，則為Budd-Chiari綜合征。另一類包括非血栓性門靜脈高壓癥患者。越來越多的病例報(bào)告或研究提示，該疾病可能被列為非肝硬化門靜脈高壓癥中的一種。PMF肝臟和門靜脈系統(tǒng)受累的機(jī)制仍不確定。門靜脈高壓和腹水可能是由于門靜脈血流量增加、低白蛋白血癥和肝竇阻塞的共同作用[21-22]。在PMF引起的肝血管疾病和門靜脈高壓癥患者中，無論患者是否有血栓形成，肝活檢病理均發(fā)現(xiàn)肝臟髓外造血。肝臟髓外造血導(dǎo)致肝竇阻力增加，是無血栓形成的PMF患者門靜脈高壓癥的主要病理基礎(chǔ)。對(duì)于血栓形成的患者，門靜脈血流受阻是門靜脈高壓癥的基礎(chǔ)。因此，血栓形成發(fā)生在肝臟髓外造血之前或兩者自發(fā)發(fā)生。例如，真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥的患者沒有出現(xiàn)肝髓外造血，而是由于PVT導(dǎo)致的門靜脈高壓癥[23]。

PMF相關(guān)性門靜脈高壓癥主要與血栓形成有關(guān)(14/22，63.64%)。1例門靜脈高壓癥但沒有血栓形成的患者在隨訪期間發(fā)生了PVT。這一事實(shí)表明，無血栓的門靜脈高壓癥患者可能在疾病進(jìn)展過程中發(fā)生門靜脈血栓。本研究中13例門靜脈血栓患者均表現(xiàn)為門靜脈系統(tǒng)完整而廣泛的血栓形成，說明PMF可引起嚴(yán)重的PVT，這不同于肝硬化PVT。肝硬化PVT常見于附著于壁的血栓或部分血栓[24-25]。Baveno Ⅵ指南[17]推薦應(yīng)立即開始使用低分子肝素，然后口服藥物抗凝治療。大多數(shù)接受早期抗凝治療的患者臨床預(yù)后良好。本研究中PVT患者在長期抗凝治療后均未出現(xiàn)再通跡象，并出現(xiàn)并發(fā)癥。因此，PMF患者應(yīng)篩查門靜脈高壓癥和內(nèi)臟靜脈血栓形成。然而，仍需要前瞻性臨床研究來確定無血栓形成的患者是否需要抗凝治療。

在PMF相關(guān)性門靜脈高壓癥的治療中，血栓性疾病是根據(jù)美國肝血管疾病協(xié)會(huì)的指南進(jìn)行治療的[26]。然而，對(duì)于非血栓性門靜脈高壓癥的治療沒有明確的建議；因?yàn)樯婕安煌陌l(fā)病機(jī)制，治療上不應(yīng)遵循肝硬化門靜脈高壓癥指南。之前的一項(xiàng)研究[16]表明，1例PMF相關(guān)門靜脈高壓癥患者在接受內(nèi)鏡下套扎和藥物治療后死于胃腸道出血。在本研究中，1例接受普萘洛爾治療以防止再出血的患者在隨訪期間出現(xiàn)反復(fù)黑便，但未出現(xiàn)其他并發(fā)癥。肝功能良好的患者在出現(xiàn)門靜脈高壓癥并發(fā)癥時(shí)可選擇TIPS作為一線治療[27]，因?yàn)樗档土碎T靜脈壓力，是比藥物治療/內(nèi)鏡治療更好的急性出血和預(yù)防再出血的治療方法。同時(shí)，這些患者在TIPS術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率較低[7]，TIPS的優(yōu)勢(shì)明顯。因此，這些患者的治療可能與需要內(nèi)鏡治療/藥物治療的肝硬化門靜脈高壓癥患者不同。此外，Ruxolitinib靶向藥物治療PMF相關(guān)門靜脈高壓癥的作用與抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化的效果相同，不僅提供了病因治療，而且逆轉(zhuǎn)了PMF相關(guān)門靜脈高壓癥的病理改變[13-14]。在本研究中，1例JAK2基因突變患者接受了Ruxolitinib長期治療，并在55個(gè)月的隨訪期間沒有出現(xiàn)門靜脈高壓癥。然而，Ruxolitinib治療PMF相關(guān)門靜脈高壓癥的數(shù)據(jù)有限，因此需要進(jìn)一步研究。在這項(xiàng)研究中，7例患者在隨訪期間死亡，其中，5例死于血栓形成或門靜脈高壓癥，提示血栓形成和門靜脈高壓癥加重了PMF相關(guān)病變。然而，沒有足夠的數(shù)據(jù)來證實(shí)血栓形成和門靜脈高壓癥是影響PMF患者生存的獨(dú)立因素。

PMF相關(guān)脾腫大的機(jī)制與肝硬化脾腫大的機(jī)制不同。肝硬化脾腫大主要是脾臟淤血引起脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板進(jìn)一步減少。而PMF相關(guān)脾腫大主要由脾的髓外造血引起，盡管脾臟增大，但未觀察到導(dǎo)致血小板和白細(xì)胞減少的脾功能亢進(jìn)。本研究中，除4例脾切除術(shù)患者外，其余患者均出現(xiàn)脾腫大，但僅有3例出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少，與近期的一項(xiàng)研究結(jié)果一致[28]。

本研究存在一些局限性，主要限制是本研究的回顧性和雙中心性質(zhì)，且樣本量仍相對(duì)較小。因此，需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究來證實(shí)結(jié)論，如無血栓的PMF患者比有血栓的患者具有更好的生存趨勢(shì)；探索更加有利于患者的治療策略等。

綜上所述，肝血管疾病和門靜脈高壓癥是PMF進(jìn)展過程中的重要事件，其中非血栓性門靜脈高壓癥是非肝硬化門靜脈高壓癥的一種特殊類型。預(yù)防和治療肝血管疾病和門靜脈高壓癥對(duì)改善PMF患者的預(yù)后至關(guān)重要。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王靜負(fù)責(zé)資料分析，收集數(shù)據(jù)，撰寫論文；帖君、劉曉峰負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。