原發性骨髓纖維化合并肝血管性疾病和/或門靜脈高壓癥的臨床特征和預后

王 靜，劉曉峰，帖 君

1 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院 消化內科，濟南 250000；2 空軍軍醫大學西京消化病醫院 介入中心，西安 710032

原發性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)是一種“費城陰性經典骨髓增生性腫瘤”，主要特征為骨髓中巨核細胞和粒細胞顯著增殖、反應性纖維結締組織沉積和髓外造血。臨床癥狀不典型，可表現為乏力、腹脹、貧血、脾腫大。有研究[1]報道約10%的PMF患者并發肝血管疾病和門靜脈高壓癥。PMF相關肝血管疾病和門靜脈高壓癥有明顯的異質性，包括肝靜脈和/或下腔靜脈血栓形成(即Budd-Chiari綜合征)[2-4]和單獨的門靜脈高壓癥(即門靜脈、肝靜脈或下腔靜脈無血栓形成)[5]。PMF相關門靜脈高壓癥的治療主要基于肝硬化門靜脈高壓癥的治療原則，使用非選擇性β受體阻滯劑(nonselective beta-blockers，NSBB)[6]、經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)[7-11]和分子靶向藥物ruxolitinib[12]。在先前的案例研究中[5,13-16]，梅奧臨床醫學院于2009年發表了最大樣本量13例患者的關于PMF相關肝血管疾病和門靜脈高壓癥的臨床數據[1]，揭示了肝血管受累和門靜脈高壓癥的PMF患者存在一個復雜的臨床過程。迄今為止，PMF相關肝血管疾病和門靜脈高壓癥的臨床和肝組織病理學特征尚未闡明，缺乏對治療和長期預后的認識。因此，在這項回顧性研究中，分析了22例PMF相關肝血管疾病/門靜脈高壓癥患者的臨床表現、肝組織病理學特征、治療和隨訪結果，以期在臨床上早期診斷、早期干預，改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2010年7月—2020年12月解放軍第九六〇醫院和空軍軍醫大學西京消化病醫院共70例確診為骨髓纖維化的住院患者。骨髓穿刺活檢和肝活檢的病理結果由兩名資深病理學家獨立證實。其中68例PMF患者，有22例合并肝血管疾病和/或門靜脈高血癥，根據Baveno Ⅵ指南中非肝硬化門靜脈高壓癥診斷標準[17]，將22例PMF相關肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥患者分為血栓組和非血栓組。首例確診時間為2013年10月18日，最后1例確診時間為2020年6月27日，隨訪完成時間為2021年2月28日，隨訪7～88個月。隨訪期間，7例患者死亡。患者的臨床資料來源于住院記錄、門診檢查和電話隨訪。

1.2 診斷和排除標準 患者年齡≥18歲。PMF的診斷參照2016年世界衛生組織指定的診斷標準[18]。肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥的診斷標準如下(應符合下列標準之一)：(1)胃鏡檢查發現食管和/或胃底靜脈曲張；(2)腹部檢查可見腹壁靜脈曲張；(3)腹部B超示門靜脈增寬(直徑>13 mm)，脾靜脈增寬(直徑≥9 mm)；(4)影像學檢查(B超、CT、MRI)顯示食管胃底靜脈曲張和脾腎分流征象；(5)影像學檢查(B超、CT、MRI)顯示門靜脈或肝靜脈和/或下腔靜脈血栓形成。排除標準為：病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、膽汁淤積性肝病、重疊綜合征等，以及任何其他伴隨肝臟相關疾病的門靜脈高壓癥(先天性肝纖維化或肝硬化、肝竇阻塞綜合征)和入院時出現肝性腦病。

1.3 倫理學審查 本研究方案經由解放軍第九六〇醫院倫理委員會審批，批號：2021科研倫理審第39號，符合2000年修訂的赫爾辛基宣言，患者均簽署知情同意書。

1.4 統計學方法 使用SPSS 21.0(IBM，Armonk，NY，USA)對數據進行分析，不符合正態分布的計量資料以M(P25～P75)表示。采用Kaplan-Meier方法進行生存分析，通過log-rank檢驗比較生存率。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般特征 在70例骨髓纖維化患者中，2例繼發性骨髓纖維化患者被排除在隊列之外。68例PMF患者中，22例(32.35%)出現肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥。

22例患者的中位年齡為54歲(23～77歲)，包括9例男性和13例女性；14例患者出現血栓性疾病，其中1例并發Budd-Chiari綜合征(肝靜脈和下腔靜脈血栓形成)，13例表現為門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)；其余8例患者僅表現出門靜脈高壓癥。

初診時表現為食管胃底靜脈曲張出血3例，腹水7例，出血+腹水3例(其中門靜脈高壓癥2例，PVT 1例)，腹痛5例，黃疸1例，3例出現食管靜脈曲張和疲勞，但沒有其他特殊臨床癥狀。所有出現門靜脈高壓癥腹水的患者，血清-腹水白蛋白梯度均超過11 g/L，常規生化評估顯示為漏出液。

除1例PVT患者總膽紅素水平升高(85 μmol/L)外，大部分患者肝功能良好。部分患者接受了基因突變篩查，JAK2、CALR和MTHFR基因突變分別為57.14%(8/14)、27.27%(3/11)和85.71%(6/7)。

4例患者因脾腫大有脾切除手術史；其余18例無脾切除史的患者也出現脾腫大，其中僅3例因脾功能亢進而出現白細胞減少和血小板減少。患者的臨床特征見表1。

表1 22例PMF并發肝血管疾病/門靜脈高壓癥患者的臨床特征

2.2 骨髓和肝臟病理學特征 22例患者均接受了骨髓穿刺和活檢。骨髓病理顯示造血細胞和脂肪細胞明顯減少，并觀察到異質性骨髓纖維化。相當一部分入選患者有門靜脈高壓并發癥，如靜脈曲張和脾腫大，但沒有脾功能亢進，原因不明。因此，7例患者(包括2例PVT和5例門靜脈高壓癥但沒有PVT患者)接受了肝活檢以明確診斷。活檢病理顯示肝臟髓外造血(圖1a)，小葉和匯管區淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞不同程度浸潤，提示存在進行性肝損傷。2例患者發現肝結節性再生性增生(圖1b)，1例患者檢測到肝門區纖維化(圖1c)。值得注意的是，雖然患者有門靜脈高壓癥或PVT的癥狀，但活檢顯示肝小葉結構正常，沒有肝硬化的跡象。

注：a，肝臟髓外造血，如箭頭所示；b，肝臟結節性再生性增生，如箭頭所示；c，肝門區域纖維化。患者肝小葉結構正常，無肝硬化跡象。

2.3 治療和預后 患者治療情況見表2。在14例血栓形成患者中，2例患者(1例Budd-Chiari綜合征，1例PVT)接受了TIPS。TIPS治療后給予華法林抗凝治療。覆膜支架功能障礙分別發生在TIPS術后9個月和4個月(B超示支架內無血流或血流緩慢)。11例患者接受抗凝和溶栓治療，其中1例在抗凝期間出現嘔血和黑便。所有PVT患者在長期抗凝治療后未出現門靜脈再通征象，3例患者因進行性血栓形成分別死于腸壞死、肺栓塞和腦梗塞。1例未接受抗凝治療的PVT患者死于嚴重貧血和器官衰竭。此外，3例患者出現動脈血栓形成，分別表現為肺栓塞、腦梗塞和冠狀動脈血栓形成。沒有患者出現動脈出血。

表2 PMF并發肝血管疾病/門靜脈高壓癥患者治療情況

8例門靜脈高壓癥但未發生PVT的患者中，食管胃底靜脈曲張出血3例，腹水2例，靜脈曲張未出血3例。1例嘔血患者和2例腹水患者接受TIPS治療，隨訪期間未出現并發癥。此外，2例嘔血患者接受普萘洛爾治療，其中1例反復黑便，1例隨訪期間未出現任何并發癥，71個月時死于腦干腫瘤。1例輕度食管靜脈曲張患者口服Ruxolitinib，在55個月的隨訪期間未發生門靜脈高壓癥。2例患者未接受門靜脈高壓癥治療，其中1例32個月后死于食管靜脈曲張破裂出血，1例10個月后出現PVT，37個月后死于心肌梗死。

3例未經治療的患者中，2例患者死于血栓形成和門靜脈高壓癥。隨訪期間死亡的7例患者中，5例死于血栓和門靜脈高壓癥，2例死于其他原因。患者(n=22)的總體中位生存時間為(57.99±8.05)個月，其中血栓組(n=14)和非血栓組(n=8)的中位生存時間分別為(45.33±7.49)個月和(64.00±9.48)個月，兩組間差異無統計學意義(χ2=3.035，P=0.081)，但是與血栓組相比，非血栓組患者的生存趨勢更好(圖2)。

圖2 血栓組與非血栓組的總體生存率分析

3 討論

本研究分析了一組PMF相關肝血管疾病和門靜脈高壓癥患者的臨床病理特征和預后。大多數患者接受了超過36個月的隨訪。解決了兩個主要臨床問題：(1)PMF相關肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥的臨床病理特征；(2)這些患者的預后。

與之前的研究相比，本研究中肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥的患病率相對較高。主要由于這些患者均為肝病科住院患者，而未涉及PMF的門診患者[19-20]。據報道，PMF患者，尤其是存在JAK2基因突變的患者，脾靜脈血栓的發生率很高。筆者還發現，即使在有效的常規抗凝治療后，TIPS術后PMF患者的支架血栓形成率也高于肝硬化門靜脈高壓癥患者。這與Reilly等[7]之前的報道有差異，可能與納入患者的異質性有關。此外，納入PMF患者無肝病史，大部分患者肝功能正常。因此，TIPS術后PMF患者在理論上和臨床上的肝性腦病患病率均較低。Reilly的研究中沒有提及，但這一現象可能有助于豐富PMF并發肝血管疾病和/或門靜脈高壓癥的研究。

PMF相關的門靜脈高壓癥可分為兩類。一類包括血栓形成患者：如果血栓發生在門靜脈系統，則引起PVT，但如果發生在肝段內的下腔靜脈或肝靜脈，則為Budd-Chiari綜合征。另一類包括非血栓性門靜脈高壓癥患者。越來越多的病例報告或研究提示，該疾病可能被列為非肝硬化門靜脈高壓癥中的一種。PMF肝臟和門靜脈系統受累的機制仍不確定。門靜脈高壓和腹水可能是由于門靜脈血流量增加、低白蛋白血癥和肝竇阻塞的共同作用[21-22]。在PMF引起的肝血管疾病和門靜脈高壓癥患者中，無論患者是否有血栓形成，肝活檢病理均發現肝臟髓外造血。肝臟髓外造血導致肝竇阻力增加，是無血栓形成的PMF患者門靜脈高壓癥的主要病理基礎。對于血栓形成的患者，門靜脈血流受阻是門靜脈高壓癥的基礎。因此，血栓形成發生在肝臟髓外造血之前或兩者自發發生。例如，真性紅細胞增多癥和原發性血小板增多癥的患者沒有出現肝髓外造血，而是由于PVT導致的門靜脈高壓癥[23]。

PMF相關性門靜脈高壓癥主要與血栓形成有關(14/22，63.64%)。1例門靜脈高壓癥但沒有血栓形成的患者在隨訪期間發生了PVT。這一事實表明，無血栓的門靜脈高壓癥患者可能在疾病進展過程中發生門靜脈血栓。本研究中13例門靜脈血栓患者均表現為門靜脈系統完整而廣泛的血栓形成，說明PMF可引起嚴重的PVT，這不同于肝硬化PVT。肝硬化PVT常見于附著于壁的血栓或部分血栓[24-25]。Baveno Ⅵ指南[17]推薦應立即開始使用低分子肝素，然后口服藥物抗凝治療。大多數接受早期抗凝治療的患者臨床預后良好。本研究中PVT患者在長期抗凝治療后均未出現再通跡象，并出現并發癥。因此，PMF患者應篩查門靜脈高壓癥和內臟靜脈血栓形成。然而，仍需要前瞻性臨床研究來確定無血栓形成的患者是否需要抗凝治療。

在PMF相關性門靜脈高壓癥的治療中，血栓性疾病是根據美國肝血管疾病協會的指南進行治療的[26]。然而，對于非血栓性門靜脈高壓癥的治療沒有明確的建議；因為涉及不同的發病機制，治療上不應遵循肝硬化門靜脈高壓癥指南。之前的一項研究[16]表明，1例PMF相關門靜脈高壓癥患者在接受內鏡下套扎和藥物治療后死于胃腸道出血。在本研究中，1例接受普萘洛爾治療以防止再出血的患者在隨訪期間出現反復黑便，但未出現其他并發癥。肝功能良好的患者在出現門靜脈高壓癥并發癥時可選擇TIPS作為一線治療[27]，因為它降低了門靜脈壓力，是比藥物治療/內鏡治療更好的急性出血和預防再出血的治療方法。同時，這些患者在TIPS術后肝性腦病的發生率較低[7]，TIPS的優勢明顯。因此，這些患者的治療可能與需要內鏡治療/藥物治療的肝硬化門靜脈高壓癥患者不同。此外，Ruxolitinib靶向藥物治療PMF相關門靜脈高壓癥的作用與抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化的效果相同，不僅提供了病因治療，而且逆轉了PMF相關門靜脈高壓癥的病理改變[13-14]。在本研究中，1例JAK2基因突變患者接受了Ruxolitinib長期治療，并在55個月的隨訪期間沒有出現門靜脈高壓癥。然而，Ruxolitinib治療PMF相關門靜脈高壓癥的數據有限，因此需要進一步研究。在這項研究中，7例患者在隨訪期間死亡，其中，5例死于血栓形成或門靜脈高壓癥，提示血栓形成和門靜脈高壓癥加重了PMF相關病變。然而，沒有足夠的數據來證實血栓形成和門靜脈高壓癥是影響PMF患者生存的獨立因素。

PMF相關脾腫大的機制與肝硬化脾腫大的機制不同。肝硬化脾腫大主要是脾臟淤血引起脾功能亢進，導致白細胞和血小板進一步減少。而PMF相關脾腫大主要由脾的髓外造血引起，盡管脾臟增大，但未觀察到導致血小板和白細胞減少的脾功能亢進。本研究中，除4例脾切除術患者外，其余患者均出現脾腫大，但僅有3例出現白細胞和血小板減少，與近期的一項研究結果一致[28]。

本研究存在一些局限性，主要限制是本研究的回顧性和雙中心性質，且樣本量仍相對較小。因此，需要進行更大樣本量的前瞻性研究來證實結論，如無血栓的PMF患者比有血栓的患者具有更好的生存趨勢；探索更加有利于患者的治療策略等。

綜上所述，肝血管疾病和門靜脈高壓癥是PMF進展過程中的重要事件，其中非血栓性門靜脈高壓癥是非肝硬化門靜脈高壓癥的一種特殊類型。預防和治療肝血管疾病和門靜脈高壓癥對改善PMF患者的預后至關重要。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：王靜負責資料分析，收集數據，撰寫論文；帖君、劉曉峰負責課題設計，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。