原發性脾血管肉瘤1例報告

王慧君，牛劍祥，徐曉艷，鄭衛華，李朋飛，劉一博，張俊晶

1.內蒙古醫科大學附屬醫院 肝膽胰脾外科，呼和浩特 010050；2.內蒙古醫科大學 病理學教研室，呼和浩特 010030；3.呼和浩特市第一醫院 肝膽胰脾外科，呼和浩特 010030

原發性脾血管肉瘤(primary splenic angiosarcoma，PSA)是1種起源于脾竇血管內皮的惡性腫瘤，臨床罕見，自Langhans于1879年報道了第1例PSA以來，截至2019年全世界僅報道300例左右[1]。張智旸等[2]回顧性分析北京協和醫院收治的68例病理確診為血管肉瘤患者的臨床、手術病理資料和治療情況，其中脾血管肉瘤僅有3例。PSA因其發病率低且臨床表現無明顯特征性，臨床易誤診，一般發現時已屬晚期。筆者所在醫院近來收治1例PSA患者，術前曾考慮為血液系統疾病，同時伴有肝臟、骨髓形態異常，診療期間因自發破裂行急診手術。本病例近乎出現所有嚴重的并發癥，現結合國內外文獻，報道如下。

1 病例資料

患者女性，65歲，因“瘀斑8個月，進行性加重伴乏力2個月”于2020年6月17日入院。查體：貧血征陽性，出血征陽性，腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝臟未及，脾大，約左肋緣下6 cm，質硬，無壓痛。血常規示：血紅蛋白 79 g/L；白細胞計數 2.92×109/L；血小板計數 26×109/L；凝血四項示：纖維蛋白原 1.45 g/L；活化部分凝血活酶時間 30.80 s；凝血酶原時間 13.20 s。腫瘤標志物正常；抗核抗體正常；免疫球蛋白A、G、M正常。初步診斷為：(1)三系減少待查；(2)脾大待查。入院后患者出現左上腹痛、腹脹、發熱，給予抗感染、補液、補血，止痛、穩定內環境等相關治療。實驗室檢查結果顯示輸血制品不能糾正的低血小板和紅細胞減少趨勢，同時存在凝血功能障礙。全腹增強CT示(圖1)：肝脾多發乏血供結節，肝右葉血管瘤，肝多發囊腫；脾大；腹盆腔積液；子宮肌瘤；雙側胸腔積液。骨髓穿刺結果示(圖2)：骨髓見梭形細胞，稍有異型，可見血管腔隙，CD34(+)。2020年6月30日，患者脾區疼痛突然加劇，診斷性腹腔穿刺抽出不凝血，考慮臟器破裂出血，行急診腹腔鏡下巨脾切除術，術中視及腹腔內大量積血，脾臟明顯增大，表面尚平整，可見被膜下血腫，被膜破損處有活動性出血(圖3)。術后病理示：脾臟血管肉瘤(中-低分化)；免疫組化示(圖4)：Ki-67熱點區(15%+)，CD31(+)，CD34(+)，FLi1(+)，FⅧ(+)，CK-pan(-)，CD3(-)，CD20(-)。患者術后無并發癥，切口恢復良好(圖5)，10 d出院，最終診斷：(1)PSA伴脾自發破裂出血、肝轉移、骨髓轉移；(2)失血性休克；(3)肝囊腫；(4)肝血管瘤。門診隨訪患者于出院40 d后死亡。

注：門靜脈期見肝脾內彌漫分布小結節狀低強化影，周圍見液體密度影。

注：a，HE染色(×400)；b，骨髓見梭形細胞，稍有異型，可見血管腔隙，CD34(+)(免疫組化，×400)。

圖3 術中腔鏡視野

注：a，脾內未見皮質、髓質結構，可見殘存脾小梁(藍色箭頭)，視野中見大量增生的腫瘤細胞，多排列為裂隙樣，部分見壞死(紅色箭頭)(HE染色，×100)；b，分化較好部位，腫瘤細胞有一定異型性，部分呈鞋釘樣，可見血管腔隙(HE染色，×400)；c：分化較差部位腫瘤細胞呈梭形，有一定異型性，呈束狀、片狀排列，可見裂隙，其內可見一脾小動脈(紅色箭頭)(HE染色，×400)；d：Ki-67熱點區域(15%+)(免疫組化，×400)；e：腫瘤細胞彌漫CD31(+)(免疫組化，×400)；f：腫瘤細胞彌漫FLi1(+)(免疫組化，×400)。

2 討論

PSA是一種罕見的間葉組織惡性腫瘤，發病率0.14～0.23/百萬，發病年齡多在50～79歲，有輕微的男性優勢，男女比例約為4∶3[1-4]。該病惡性程度極高，腫瘤轉移率69%～100%，平均生存時間4.4～14個月，只有約20%的患者能存活超過6個月[1]。不同于其他肉瘤的致病因素，PSA與氯乙烯、砷暴露和二氧化釷等化學暴露之間沒有相關報道，有一種理論認為，PSA可能是其他良性脾臟腫瘤惡性轉化的結果，如血管瘤、淋巴管瘤和血管內皮瘤[5]。本例患者否認既往化學暴露及良性脾臟腫瘤病史。

PSA的臨床表現多樣而無特異性，最常見的癥狀是腹痛，其他可能的癥狀包括疲勞、厭食、體質量減輕以及高溫等[6-7]，此外30%的患者會出現自發性脾破裂，并由此導致急腹癥和腹腔積血甚至危及生命[8]。查體發現脾腫大是較為一致的體征。貧血是PSA實驗室檢查的主要表現，其他包括血小板減少、白細胞減少、紅細胞沉降率增高等[9]。本例患者比較典型，入院前2個月開始出現乏力，入院時查體捫及脾臟明顯腫大，入院后主訴左上腹反復疼痛、腹脹同時出現發熱，實驗室檢查顯示三系減少。但這些癥狀同樣很貼近血液系統疾病的表現，所以術前診斷偏向于考慮更為常見的白血病、淋巴瘤等，直至患者急性脾破裂后手術治療，才明確為PSA。這種沒有特征性表現的疾病加之罕見，臨床上很容易被誤診。

影像學在本病的術前診斷具有重要意義，彩超的典型表現是脾臟腫大，并伴有一個或多個不均勻的回聲腫塊，可能存在無回聲區域，反映腫瘤內壞死[3,10]。CT最常見的是脾臟增大，病灶一般為境界不清晰的稍低密度影，典型強化方式是動脈期腫塊邊緣和中央斑片狀或不規則明顯強化，靜脈期和延遲期持續向心性或離心性充填。PSA的MRI在T1和T2獲得的圖像上可以同時看到信號強度增強和降低的區域，低信號多對應脾臟慢性失血或腫瘤纖維化，高信號則主要由于脾臟亞急性出血或腫瘤壞死[11]。

PSA的最終確診依賴于病理學檢查。該病患者脾臟往往明顯腫大，切開后顯示邊界不清的紫色或紅色結節狀腫塊，彌漫性脾臟受累較常見，孤立性腫塊內多有明顯的出血和壞死區域[12]。鏡下可見腫瘤由排列紊亂的吻合血管通道組成，內有豐滿、不典型的內皮細胞，細胞核大、不規則、深染，有絲分裂率高，一些腫瘤細胞突入腔內呈大頭針樣或堆積在一起成簇狀、乳頭狀、實性片狀[13]。除外形態特征，既往研究[1]表明診斷該腫瘤尚需結合免疫組化結果，提示血管分化的有CD34、CD31、FⅧRAg或VEGFR3等指標中至少2項結果陽性，提示細胞分化的有CD68或溶菌酶等指標中至少1項結果陽性，即可明確診斷。本例患者脾臟明顯增大，總體積14 cm×13 cm×5 cm，切開后部分區域似出血，其余切面實質易碎，顏色暗紅，部分區域呈灰白色。鏡下表現為較常見的彌漫性脾臟受累，鏡下未見皮質及髓質結構，僅可見殘存脾小梁，部分可見壞死；腫瘤細胞呈梭形，有一定異型性，分化好的部位可見血管腔隙，分化差的部位腫瘤細胞呈束狀、片狀排列，免疫組化提示CD31、CD34、Fil1均陽性，與既往報道相符。

PSA的主要治療手段是脾切除術，因該病罕見，其他治療方式尚不明確。對于惡性腫瘤，大部分醫師往往并不首選腔鏡下手術，考慮脾腫大會增加出血、包膜破裂和中轉為開腹脾切除術的風險。但Silecchia等[14]對76例連續行腹腔鏡手術的未經選擇患者的分析證實，腹腔鏡手術在惡性和良性血液疾病中都是安全可行的，且腔鏡下具有創傷小、恢復快、住院時間短的優勢。本例患者術前破裂出血，已存在擴散可能，因此選擇腹腔鏡下探查加脾臟切除，術后未出現并發癥且10 d后出院。除手術外，以放化療為主的輔助治療也有報道，de Azevedo等[15]和Hara等[16]均報道過患者使用輔助治療后生存期延長；Vakkalanka等[17]報道了第1例紫杉醇作為新輔助化療方法促進局部晚期PSA手術切除的情況，這些病例可能提示輔助治療是有效的。PSA起源于內皮細胞，所以具有抗血管生成的紫杉醇、減少VEGF的沙利度胺以及抗VEGF的貝伐珠單抗等都可能是未來更好的選擇方向[18-22]。

前已述及，PSA預后極差，Naka等[23]對55例血管肉瘤病例進行多因素分析后發現腫瘤大小、治療方式和有絲分裂數是影響預后的獨立因素，目前存活最長的是一名7歲患兒,僅接受脾切除術后無病生存16年，該患者長期存活的原因可能正是由于其腫瘤有厚厚的包膜以及較低的有絲分裂數[24]。有研究[1]指出，在疾病破裂和擴散之前切除脾是最重要的，可以使生存期從4.4個月延長到14.4個月。這些影響預后的因素，提示在面對PSA時需要早診斷、早干預，在腫瘤尚小或者至少在脾破裂之前進行手術切除一定程度上能夠延長患者生存期。本例患者術后不足2個月即死亡，筆者認為一部分是因為病情延誤時間久，8個月前出現瘀斑時沒有及時就診，腫瘤在肝臟、骨髓均有轉移；其次本次入院前期誤診為血液系統疾病，沒有在脾破裂之前及時進行手術切除。

總之，PSA作為一種罕見、惡性程度高但缺乏臨床特征的疾病，臨床醫師一方面要提高對該病的認識，在遇到脾大、貧血、血小板減少的患者時能夠提高警惕，充分利用各種手段進一步鑒別診斷。另一方面需要探索新的更具代表性的血清標志物、探索更好的治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王慧君負責撰寫論文；牛劍祥、鄭衛華、李朋飛、劉一博負責收集數據，修改論文；徐曉艷負責提供病理學方面支持；張俊晶負責指導撰寫文章及最后定稿。