急性間歇性卟啉病的治療及進展

李 茹，任 毅，王建紅，楊 靜

1 山西醫科大學第一臨床醫院，太原 030001；2 山西醫科大學第一醫院 內分泌科，太原 030001；3 山西省心血管病醫院 神經內科，太原 030024

卟啉病是血紅素生物合成過程中酶活性缺乏而引起的卟啉代謝障礙性疾病，會累及多個系統，在臨床上表現多樣，呈異質性，根據酶缺陷的不同共分為8種亞型[1]，每種亞型臨床表現各異，需要規范診治。急性間歇性卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP)，臨床上呈急性起病反復發作，最常見為胃腸道癥狀起病，嚴重者可出現精神障礙、癲癇樣發作[2]，容易誤診誤治。AIP屬于急性肝卟啉病，容易引起肝功能異常，慢性肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌的風險均高于正常[3]。正確的診治對于預后至關重要，目前在AIP的治療方面，主要方案是針對改善急性期癥狀的傳統治療，其中特效藥血紅素的療效得到更多的循證證據。近年來一些針對病因的治療策略在研發上也取得了進展[4-5]，特別是基于RNAi基因沉默的藥物吉佛西蘭(Givosiran)療效顯著[6]。本文擬針對AIP的治療和新的研發進展進行綜述，期望為醫務人員對該病治療提供參考。

1 病因及機制

AIP是由于卟啉合成途徑的第三個酶羥甲基膽素合成酶(hydroxymethylbilane synthase，HMBS，又稱PBGD)缺陷而引起的一種常染色體顯性遺傳疾病[1]，導致卟啉前體δ-氨基乙酰丙酸(delta-aminolevulinic acid，ALA)和膽色素原(porphobilinogen，PBG)的蓄積，其毒性作用可致腹痛、神經-精神癥狀，嚴重者危及生命[7]。與AIP發病情況類似的遺傳性卟啉病還有ALA脫水酶缺陷卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性卟啉病，這四種亞型統稱為急性肝卟啉病(acute hepatic porphyrias，AHPs)，其中AIP是最常見的類型[8]。

AHPs的共同發病機制是血紅素合成減少，對關鍵酶ALA合酶1(ALAS1)的負反饋抑制消失，導致ALAS1的表達明顯上調，而造成ALA和PBG的代償性增加[9]。研究[10]證實，ALAS1是控制AHPs急性發作的合理靶點。

2 傳統療法

2.1 高碳水化合物療法 AIP急性發作時的基礎療法。高糖可干擾ALAS1的轉錄[11]。如果患者病情較輕時(未出現虛弱、嘔吐或低鈉血癥)，建議在開始具體治療前48 h進行高碳水化合物飲食[1]。如果病情較重，常靜脈輸注葡萄糖(300～500 g/d)[12]。如果病情持續影響進食，則需要更全面的腸外營養方案[12]。目前觀點認為，輸注葡萄糖的方案容易獲得，但是效果相對較弱，而且因為大量游離水的稀釋作用會加重低鈉血癥，在應用時注意密切監測電解質。一些觀點指出，胰島素可以下調人肝細胞ALAS1的表達[13]，葡萄糖和胰島素的聯合治療可能更有效，但這一觀點需要進一步驗證[14]。總體而言，高碳水化合物療法療效相對較弱，而且幾乎沒有證據表明額外的攝入碳水化合物有助于進一步預防急性發作[12]。

2.2 靜脈注射血紅素(IHT) 血紅素為以往治療AIP的唯一特效藥物。血紅素不僅通過負反饋下調ALAS1的轉錄，還可通過干擾mRNA的穩定性或阻斷成熟酶進入線粒體來降低肝臟的ALAS1水平[14]。由于血紅素治療起效慢，在重癥急性發作時應立即給予靜脈血紅素治療，并維持治療4 d(血紅素3～4 mg·kg-1·d-1)。通常在治療第3天出現尿液和血清PBG降低。除偶有頭痛或發熱外，IHT的整體耐受性良好，亦有應用于妊娠期間[15]。觀察發現，預防性輸注血紅素治療可減少AIP急性發作的發生率，降低衛生保健費用，使患者有更好的滿意度和生活質量[16-17]。但對于是否進行血紅素預防治療存在明顯爭議，不僅因為IHT存在靜脈血栓形成、凝血功能異常、肝纖維化、鐵超載等副作用[18]，而且反復進行IHT治療會出現療效降低，可能機制是血紅素導致慢性炎癥性肝臟疾病，從而逐漸激活血紅素氧合酶1表達，反而觸發ALAS1高表達[19]。因此，對于血紅素的臨床應用要把握好指征。目前上市的血紅素藥物有美國的高鐵血紅素(hydroxyheme，商品名Panhematin)和歐洲的血紅素精氨酸(heme arginate，商品名Normosang)[20]。

2.3 對癥治療 對于疼痛，輕度疼痛可選用對乙酰氨基酚[21]，對于嚴重疼痛最好選擇非腸道麻醉劑(嗎啡、海洛因和芬太尼)，哌替啶是不安全的[22]。對于惡心和嘔吐，可以用奮乃靜、普馬嗪或昂丹司瓊控制，但甲氧氯普胺認為是不安全的[21]。對于心動過速和高血壓，首選的藥物是β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和鈣通道阻滯劑(地爾硫卓)。許多的抗癲癇藥物都可以誘發AIP的急性發作，如果患者出現癲癇發作，可以用地西泮、氯硝西泮或硫酸鎂控制[23]，禁止使用巴比妥類藥物[12]。許多藥物可能會誘發卟啉病的急性發作，臨床用藥建議網上查詢(http：//www.drugs-porphyria.org)。

2.4 反復發作AIP的治療 大概5%的患者有反復發作的急性卟啉癥。患者可反復經歷急性神經內臟發作、慢性癥狀和長期并發癥[24]。低劑量的促性腺激素釋放激素類似物可用來治療與月經相關的急性卟啉病，但療效的確切性爭議很大[25]。預防性輸注血紅素是有益的[26]，但是會出現并發癥，反復輸注會出現療效降低[18-19]。肝移植和肝細胞移植也用來治療其他治療失敗的患者，但是有許多伴發癥，而且需要終生免疫抑制治療[27-28]。目前這些治療方法的應用需要權衡利弊。

3 基因治療

基因治療包括缺陷基因精確的原位修復、基因增補和基因沉默。基因修復不適用于AIP的治療，因為HMBS基因缺乏高頻突變。基因增補是以HMBS基因為靶點，基因沉默以ALAS1基因為靶點(圖1)。由于大部分基因不能主動進入細胞，或容易被核酸酶水解，故目前基因治療中最重要的一個環節是選擇適當的載體，不僅要考慮轉染效率，也要考慮安全性、免疫原性。

注：HMB，羥甲基膽素；ALAD，ALA脫水酶。

3.1 基因增補DNA 該策略是將野生型HMBS DNA通過基因轉導進入肝細胞，從而增加PBGD的表達量。常用載體是重組腺相關病毒(recombinant adeno-associated virus，rAAV)。2016年報道的臨床試驗[29](NCT02076763，NCT02082860)證明接受rAAV2/5-PBGD治療的所有病例都是安全的，在有效性方面ALA和PBG水平保持不變，但有減少患者住院治療和血紅素治療的趨勢，治療1年后可在肝臟中檢測到轉基因表達。但所有患者均檢測到抗AAV5的中和抗體，會影響持續療效。另一個擔憂是rAAV可以整合到宿主染色質，具有的潛在致癌風險[30]。另有一些研究[31-32]針對載體進行改造，可以增強PBGD突變蛋白的表達。

3.2 基因增補mRNA 該策略選擇性地將野生型HMBS mRNA導入肝細胞，以充分提高PBGD蛋白水平。脂質納米顆粒被認為是在基因治療中傳遞核酸的極有前途的非病毒載體，更安全，但轉染效率較低。新近的研究[33]發現，將轉錄的人hPBGD mRNA采用改造后的脂質納米顆粒包裹，經靜脈給藥后，可呈劑量依賴性誘導小鼠肝細胞內的PBGD蛋白表達，使尿卟啉前體排泄迅速轉陰。目前該方案還沒有進入臨床研究階段，但2020年7月報道研發了針對AIP的藥代動力學-藥效動力學模型，提示該研發方向具有前景[34]。該策略不僅有望改善肝細胞的卟啉障礙，還可能改善其他細胞血紅素的代謝，比如神經細胞，其關鍵焦點在于如何進一步提高轉染效率。

3.3 基因沉默 該策略將特異性的小干擾RNA(siRNA)引入肝細胞，針對體內ALAS1 mRNA進行沉默，從而降低ALAS1的表達，減少ALA和PBG的產生。該研究方向取得了振奮人心的突破，研發藥物Givosiran療效確切和安全可靠，于2019年11月美國食品與藥品監督管理局(FDA)批準上市。該藥物的研發關鍵點采用了一種新的靶向遞送技術，比納米粒遞送技術更為穩定[35]。在前期的Ⅰ期臨床治療中(NCT02452372)，發現Givosiran可抑制肝內ALAS1的合成，使具有神經毒性的ALA和PBG水平接近正常[36]。進一步的多中心、安慰劑對照、雙盲隨機前瞻性研究Ⅲ期臨床試驗ENVISION(NCT03338816)，納入了94例急性肝卟啉癥患者，48例Givosiran治療，46例安慰劑治療，復合性評價指標為需要進行緊急醫療或靜脈輸注血紅素的發作率，其中期結果顯示Givosiran組較安慰劑組卟啉癥發作減少了70%[37]，最終結果顯示減少了74%[38]。和季度給藥相比，每月1次給藥可以更持久地降低ALA和PBG。每月給藥后，在2.5 mg/kg和5.0 mg/kg的劑量下，尿ALA水平下降到正常高值以下，比基線下降約95%[39]。多項數據[38,40]顯示Givosiran具有獨特療效，因此被FDA批準用于治療AHPs的成年患者，推薦劑量為2.5 mg/kg，每月1次皮下注射。平均的發作率和腹痛等癥狀明顯改善，但肝臟和腎臟的不良事件增多，需定期監測患者的過敏反應和腎功能、肝功能。該策略為對ALAS1的沉默，故對所有的AHPs患者均有效，但同時可能的風險會導致肝臟血紅素合成減少，其長期預后和影響需要更多數據佐證。另外該藥價格昂貴(57.5萬美元/年)，醫保外用藥負擔較重。

4 酶替代治療

PBGD的替代治療于本世紀初開始研發，但后序的研究發現，外源性注射PBGD能夠降低血漿中的PBG濃度，但未達到臨床獲益，可能該酶作用時間短且缺乏肝細胞的靶向性，尚不適合臨床應用[14]。最近的一項研究[41]篩選出4種藥物分子伴侶，可增強PBGD的穩定性和對胃酶的抵抗，可有助于研發口服的PBGD藥物。

5 總結

綜上所述，對于罕見病AIP的治療，近年來取得了重大進展，基因治療已成為罕見病的潛在的治療方式，Givosiran被FDA認定為具有突破性的療法，其研發成功不僅是AIP治療史的重要里程碑事件，而且在罕見病的治療史上也是濃墨重彩的一筆。葡萄糖仍然是最基本的治療，特效藥血紅素取得了更多的證據，新研藥物Givosiran有待更長的觀察。目前我國對于AIP急性發作的主要治療為靜脈輸注葡萄糖，而血紅素和Givosiran在我國缺乏相應的臨床數據，而且不易購買。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李茹負責資料搜集與分析，撰寫論文；任毅負責課題設計，修改論文；王建紅參與資料分析與總結；楊靜負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。