良性膽管狹窄的內鏡診療現狀

原文聰，何 橋，王志鑫，樊海寧，王海久，任 賓，任 利

1 青海大學附屬醫院 肝膽胰外科，西寧 810001; 2 青海省包蟲病研究重點實驗室，西寧 810001

良性膽管狹窄(benign biliary stricture，BBS)指由一系列非惡性腫瘤疾病引起的膽管腔局部形成瘢痕組織，最終致使膽管出現完全性或不完全性狹窄。BBS病因復雜多樣，主要包括感染及炎癥性(如膽管結石合并感染)、先天性(膽管解剖結構異常)、自身免疫性、手術損傷膽管等。未經治療的BBS通常繼發并發癥，可造成嚴重的不良后果(肝細胞不可逆損傷、復發性膿毒血癥等)。繼而BBS仍是肝膽外科疾病中具有挑戰性的重要問題。隨著內鏡技術的發展，BBS的內鏡診療也越發成熟。膽管黏膜上皮受創后，迅速激活創傷修復機制。而BBS的形成主要因機體修復機制被過度激活而該過程并未停止，成纖維細胞過度活化為肌成纖維細胞，其收縮性使膽管壁瘢痕過度攣縮，導致BBS形成。

臨床中良惡性膽管狹窄具有不同的處理方式，早期兩者并沒有明顯的臨床癥狀，實驗室檢查也難以將兩者進行鑒別診斷。膽管狹窄最常規的檢查手段是腹部超聲，其可快速探查膽管，對肝內、外膽管擴張有較高的靈敏度，但診斷能力較差[1]，僅可作為BBS一種初篩工具應用。早在1988年就有相關研究[2]得出，腹部CT檢查對膽管狹窄及相關惡性腫瘤的診斷靈敏度較腹部超聲更高。高度懷疑惡性膽管狹窄(malignant biliary stricture，MBS)時，應行高分辨率的多期增強CT檢查，以鑒別良惡性膽管狹窄。典型的BBS在CT上常表現為膽管壁平滑且規則、較短的節段性狹窄。磁共振胰膽管造影(MRCP)除避免了電離輻射，在膽管狹窄檢查中亦可明確狹窄的解剖水平，包括長度、部位、膽管壁厚度、狹窄程度等，而增強CT對狹窄周圍軟組織顯示更佳，聯合兩種方式可提升BBS診斷的準確性[3]。國內最新相關Meta分析[4]指出，MRCP及內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)診斷MBS準確性相當，但MRCP特異性不如ERCP，因為在ERCP下可以對膽管疾病進行病理學診斷從而明確膽管狹窄的性質及病因。通過查閱國內外相關研究文獻，對內鏡技術在BBS診療中的應用進展作一綜述。

1 內鏡下診斷BBS

1.1 內鏡逆行胰膽管造影(ERCP) ERCP通常作為診療BBS的首選方式。造成膽管狹窄的惡性腫瘤主要包括胰腺癌、膽管癌、壺腹癌，胰腺癌在ERCP中提示雙導管征象(胰膽管擴張)，膽管可出現不規則的中斷或胰管超過1 cm的單一狹窄。膽管癌與壺腹癌在ERCP檢查時常提示膽管偏心性狹窄，狹窄上段膽管代償性擴張。BBS膽管壁則呈光滑，未見明顯占位。雖然ERCP可精確判斷狹窄位置、范圍，但不能直接評判狹窄病因。而通過膽管刷檢和導管內組織活檢，即可獲得病理水平診斷。國外研究報道[5]表明，二者診斷MBS的特異度(99% vs 99.2%)、敏感度(45% vs 48.1%)類似，但單純行以上兩種中的任何一種方式診斷MBS的敏感度都較低，二者相結合可將敏感度提高近15%，有效鑒別BBS與MBS。隨著新技術的發展，熒光原位雜交技術(fluorescence in situ hybridization，FISH)也日趨成熟，FISH的敏感度高于膽管刷檢，亦可提高膽管刷檢對MBS診斷的敏感度[6]。但多篇研究[7-8]對FISH診斷MBS的敏感度、特異度報道不盡相同，同時FISH仍因部分原因(步驟復雜，可造成假陰性)，需大樣本量前瞻性研究明確其可靠性。

1.2 EUS-FNA 隨著內鏡超聲技術(endoscopic ultrasonography,EUS)越來越多應用于臨床實踐，將其應用于評估膽管狹窄具有良好的敏感度及特異度[9]。EUS成像可根據回聲特點，提示病變性質，如良性病變保留正常膽管壁分層，狹窄處膽管壁平滑[10]，但明確診斷仍需病理學證據支持。所以，在EUS引導下細針穿刺抽吸術(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration, EUS-FNA)為明確診斷BBS帶來巨大幫助。多項研究報道EUS-FNA對良惡性膽管狹窄診斷的敏感度分別75%[11]，90.66%[12]，特異度均達100%。值得重視的是，對ERCP操作失敗的患者，行EUS-FNA對ERCP有補充作用。EUS引導下細針穿刺活檢(EUS-guided fine-needle biopsy, EUS-FNB)也在近年來應用于臨床，據近期研究[13]表明，行EUS-FNB較EUS-FNA可獲得對膽管狹窄更高的準確性，相較于膽管刷檢而言，敏感度也更高。盡管EUS-FNA、EUS-FNB具有潛在優勢，但仍應擔心沿針道植入可能導致惡性腫瘤腹膜轉移，大多認為EUS-FNA、EUS-FNB是肝移植的禁忌證。

1.3 膽道鏡 隨著SpyGlass單人操作膽道鏡系統技術發展，已在診斷不確定性膽管狹窄中廣泛應用，其可直視下對膽管進行視覺觀察診斷、組織活檢，其對膽管癌診斷的敏感度高于膽管細胞刷檢[14]。SpyGlass下發現膽管黏膜血管擴張、扭曲、不規則的表面及邊緣并易滲出，管腔內節段性不對稱狹窄，常提示MBS。此外Navaneethan等[15]報道，經口膽道鏡的視覺診斷對不確定性膽管病變診斷較膽道鏡引導的組織活檢具更高的敏感度(90% vs 85%)及相似的準確度(95.8% vs 100%)。經口膽道鏡引導下組織活檢對MBS的敏感度較視覺診斷低，可能由于經口膽道鏡的工作通道狹窄，獲得的標本相對較小引起。所以對可疑惡性腫瘤但良性組織標本的患者，應行反復的膽道鏡檢查和活檢。新一代的單人操作數字膽道鏡SpyGlassTMDS的總準確率為89.5%[16]。根據相關研究[17]可知，第二代SpyGlass大大提高了第一代SpyGlass視覺印象的敏感度，這源于其提高了膽管清晰度并改善圖像質量，可觀察到ERCP無法檢測到的病變、潰瘍、小結石等[18]，同時也降低了手術并發癥發生率。SpyGlassTMDS組織活檢聯合膽管刷檢，可提高膽管刷檢的敏感度[16,19]。然而，該系統有幾個限制，如系統成本高，工作通道直徑小，缺乏相應操作指南等，限制了SpyGlassTMDS的廣泛應用[20]。

1.4 其他內鏡診斷方法(表1)

表1 各內鏡診斷方法操作方式的特點及用途

IDUS具有獨特的成像方式，使用高頻超聲波(12～30 MHz)適用于膽管壁與周圍組織結構的成像，因此膽管及胰管的情況可以被IDUS很好的評估。IDUS中正常膽管壁表現為一個內部低回聲層和外部高回聲層。膽管癌表現為延續到主要病變的局限性不規則膽管壁增厚。IDUS隨著技術的成熟也可被廣泛應用于臨床實踐。

PCLE這種新型技術中，靜脈需要注射造影劑，通常是熒光素鈉，PCLE探頭通過內鏡的活檢通道進入膽管系統，造影劑會附著于消化道黏膜全層呈白色，而惡性病變則呈黑色。目前，已經提出了膽管狹窄PCLE表現的標準化分類(邁阿密分類)，惡性病變的特征包括：厚的白色帶(>20 mm)、厚的暗色帶(>40 mm)或暗色團塊。良性狹窄的特征為細白色條紋(<20 mm)。國內有研究[22]指出，PCLE診斷MBS準確度為84%，靈敏度為87.5%，特異度為77.8%。PCLE尚未在國內廣泛應用，仍需要進一步驗證其評估不確定性膽管狹窄的作用。

OCT優于膽管刷檢在胰膽管非腫瘤性病變與腫瘤性病變的鑒別，OCT提高了膽管刷檢的靈敏度和準確度。OCT還可對表面黏膜下進行評估，有可能捕捉到不經黏膜延伸到膽管或胰管的病變。OCT探頭直徑小于膽管鏡，更容易通過膽管狹窄段。OCT較PCLE評估病灶區域更大，盡管有這些優勢，但任何新技術初始評估必須確保可行性和安全性。所以未來研究應進一步明確單獨使用OCT或聯合其他診斷方式評估不確定性膽管狹窄的敏感度、特異度及準確度。

2 內鏡技術應用與BBS的治療

由于目前國內外還沒有公認的BBS分型方法，因此制訂BBS內鏡治療的金標準仍存在爭議。雖然惡性膽管狹窄的Bismuth分類對BBS有所參考，但該分類很少用于制訂內鏡治療策略。因此，需要一個新的分類來幫助診斷和處理BBS，參考2015年一項研究[25]進行分類，將BBS分為四種類型的狹窄并予以相應的治療方式(表2)。

表2 根據狹窄部位和病因選擇治療方式

2.1 遠端膽總管狹窄 該類型膽管狹窄主要與慢性胰腺炎有關，少量PSC也可引起。慢性胰腺炎繼發的BBS內鏡治療推薦使用MPS或FCSEMS。據Ohyama等[26]研究稱，60%患者在內鏡下置入MPS治療BBS后狹窄解除。另一回顧性分析[27]發現，FCSEMS治療慢性胰腺炎繼發性BBS的成功率遠超出MPS(77% vs 33%)。一項多中心前瞻性研究[28]報道，80%患者在移除FCSEMS或觀察支架移位時狹窄緩解，5年后仍無需置入支架的概率為77.4%。無論是MPS還是FCSEMS，總的來說都有較高的狹窄解除率，放置單個FCSEMS可被認為是慢性胰腺炎繼發的BBS患者的一線治療方式，但亦有報道FCSEMS治療慢性胰腺炎繼發BBS效果并不理想，仍需大樣本前瞻性的多中心研究來支撐其安全性及有效性。

2.2 肝外中段膽管狹窄(據肝門>1 cm) 該類型膽管狹窄通常與膽囊切除術、肝移植術后有關，少部分PSC也可引起。采用MPS或FCSEMS治療是其最佳的治療方法。對于膽囊切除術引起的BBS而言，其范圍較短，多發于肝總管上三分之一或肝門匯合處，Costamagna等[29]研究發現43%的患者中BBS可累及肝門部，此位置置入FCSEMS會因位置不穩發生移位。歐洲胃腸內鏡學會臨床指南[30]指出，膽囊切除術后引起的BBS可暫時性置入MPS來治療，在距離肝門2 cm以上處的狹窄亦可置入單一FCSEMS進行治療。Costamagna等[29]研究還發現，MPS治療膽囊切除術后BBS是安全有效的，狹窄解除率高達96.7%，狹窄再復發率僅為9.4%。Tringali等[31]研究發現，對膽囊切除術后引起的BBS患者進行FCSEM治療，移除后72%的患者狹窄解除，5年后84.6%的患者仍無需再次置入支架。目前通過內鏡治療膽囊切除后形成的BBS是首選的治療方案，但對于完全膽管狹窄的患者，可能需要通過外科手術解除狹窄。

歐洲胃腸內鏡學會臨床指南[30]認為，對于肝移植后吻合口膽管狹窄(anastomotic biliary stricture,ABS)而言，置入MPS能有效治療，而FCSEMS仍需進一步研究。Jang等[32]研究發現，使用FCSEMS治療ABS狹窄解除率與MPS組相似(77.6% vs 79.1%)，較MPS更具優勢在于較MPS節省25%的手術費用，FCSEMS治療ABS的住院時間較MPS明顯減少。Poley等[33]的前瞻性研究指出，對FCSEMS移除或觀察到遠端完全移位的患者長期隨訪，5年內無狹窄復發的概率為72.6%。FCSEMS雖是治療ABS一種更具優勢的治療方案，但仍有39%的患者在置入支架時發生相關的嚴重不良事件(尤其是膽管炎)。最新的一項隨機對照試驗[34]顯示，FCSEMS和MPS的狹窄解除率和復發率沒有顯著差異，但通過FCSEMS治療時行ERCP的平均次數較MPS低，所以較MPS會得到更多收益。隨著技術的提高，已有一新型Intra-ductal FCSEMS應用于臨床治療ABS，國外一項隨機對照試驗[35]表明，置入Intra-ductal FCSEMS與MPS治療ABS狹窄解除率、復發率相當，而前者的術后并發癥較少，使之成為治療ABS的又一有效手段。

2.3 肝門、肝內膽管狹窄 該類型膽管狹窄通常由PSC引起，一部分IgG4-SC也可引發。美國肝病學會[36]和歐洲肝病學會[37]均認為，單純球囊擴張治療PSC所引起的顯性膽管狹窄是安全有效的。2019年英國胃腸病學會和英國原發性硬化性膽管炎協作組指南[38]表明，PSC患者行單純球囊擴張術及支架置入有類似的療效，而后者的不良事件明顯高于前者。Ponsioen等[39]研究也發現，置入支架療效并未優于球囊擴張術，相反其相關不良事件(包括膽管炎、胰腺炎)發生率更高，所以球囊擴張術應為PSC患者膽管狹窄的首選治療方案。針對嚴重狹窄患者，可能需要反復球囊擴張才可達到效果。對于IgG4-SC標準治療方案是類固醇激素治療[40]。通過使用類固醇激素可有效緩解狹窄程度不高患者的臨床癥狀，對于狹窄嚴重的患者先置入多根/單根塑料支架，再行激素治療，可獲得明顯的緩解，然而膽管狹窄情況若改善，應在激素治療起始后2周內取出支架，以防止支架脫出[41]。

2.4 手術膽腸吻合口 該類型膽管狹窄常因胰十二指腸切除術、膽腸吻合、肝腸吻合術后所致。對于該類型的BBS，一般情況下內鏡難以進入，通常行經皮肝穿刺膽道引流解除膽汁淤積，或再次行手術治療。而對于內鏡可通過者而言，使用球囊擴張是該類BBS的一線治療方式，而經皮肝穿刺膽道引流結合球囊擴張具有更好的臨床效果且并發癥較少[42]。Sato等[43]研究提出，多次使用雙氣囊小腸鏡輔助ERCP和球囊擴張，狹窄的解決率可高達77%。隨著新興技術膽道鏡下高頻電刀的臨床應用，其療效與球囊擴張相似，復發率較低[44]，聯合球囊擴張術治療可有更佳效果。目前仍缺乏多中心的前瞻性研究，需進一步驗證上述聯合治療方式的安全性及有效性。

3 小結與展望

目前影像學檢查、EUS、SpyGlass均有助于ERCP診斷BBS，隨著新技術的應用也會進一步提高內鏡對BBS診斷的準確性。各型狹窄通過內鏡治療均有效緩解，隨著新型FCSEMS解決移位風險、生物可降解支架及磁性壓縮吻合技術(magnetic compression anastomosis,MCA)[45]的廣泛應用會為治療BBS帶來更多收益。國內一項對MCA對嚴重BBS的臨床應用研究[46]顯示，9例患者均成功再通，僅有2例發生輕微膽管炎、膽管出血。目前MCA已經在各個醫學領域進行了嘗試，隨著進一步發展，MCA可望成為微創、高效的治療傳統方法難以解決的BBS的新方式。同時未來研究還應關注診療BBS的分型金標準，這會更好的指導醫生對于不同類型狹窄制訂最佳的治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：原文聰、何橋負責資料分析，撰寫和修改論文；王志鑫、樊海寧指導寫作思路；仁利負責課題設計；王海久、任賓負責文獻收集，提供論文寫作及修改意見。