右美托咪定復合帕瑞昔布鈉對腹腔鏡闌尾切除術后疼痛的影響

李朝光 顧玲玲 徐一剛

南京醫科大學附屬江蘇盛澤醫院麻醉科，江蘇蘇州 215228

腹腔鏡闌尾切除術（laparoscopic appendectomy，LA）創傷小、疼痛輕，在臨床上被廣泛應用，是急性闌尾炎手的首選手術方式。腹腔鏡手術后的疼痛程度與開腹手術相比，雖然相對較輕，但仍有80%的腹腔鏡手術患者需要給予術后鎮痛[1]。帕瑞昔布鈉作為選擇性環氧化酶-2（cyclo-Oxygenase-2）抑制劑，通過中樞和外周雙重機制抑制COX-2的生成而抑制前列腺素（Prostaglandin，PG）尤其是PGFe的合成，減弱有害刺激引起的中樞和外周的敏感化，從而發揮其抗炎鎮痛的作用[2]。右美托咪定作為一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，主要作用于大腦藍斑和脊髓背角，產生有意識鎮靜、催眠、鎮痛、抗焦慮及神經保護作用[3]；與帕瑞昔布鈉聯合應用可增強其鎮痛效果，抑制體內炎癥反應，同時不良反應未見增加[4]。右美托咪定復合靜脈注射帕瑞昔布鈉超前鎮痛目前多應用于麻醉誘導前15 min，本研究旨在觀察麻醉誘導前30 min靜脈泵注右美托咪定復合靜脈注射帕瑞昔布鈉對腹腔鏡闌尾切除術后疼痛的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江蘇盛澤醫院2020年4—12月在腹腔鏡下行闌尾切除術的患者90例，隨機分為三組：右美托咪定復合帕瑞昔布鈉組（A組）、帕瑞昔布鈉組（B組）和對照組（C組），每組各30例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①ASAⅠ～Ⅱ級；②可用普通話交流，無認知功能障礙。排除標準：①有慢性疼痛及長期服用非甾體類抗炎藥史者；②有消化性潰瘍及胃腸出血史者；③肝腎功能障礙者；④患有心血管、內分泌及神經系統疾病者；⑤患有精神疾病者。

1.3 方法

患者術前禁飲禁食6 h以上，均未給予術前用藥。入室后開放外周淺靜脈滴注乳酸鈉林格注射液（廣東大冢制藥有限公司，國藥準字H44020203，批號：19K1806），滴速 15 ml/min。GE監護儀（芬蘭，B650型）常規監測無創動脈血壓、心電圖、脈搏氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（end tidal partial pressure of carbon dioxide，PETCO2）。麻醉誘導前 30 min，A 組靜脈泵注右美托咪定0.6 μg/kg（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字 H20183220，批號：19081631，微量注射泵CP 3100：北京思路高醫療技術有限公司，15 min注完）復合靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20180034，產品批號：DG4103，生理鹽水稀至5 ml）；B組靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg（生理鹽水稀釋至5 ml）；C組為空白對照組。麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H19990027，批號：MD191107）0.05 mg/kg、芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H42022076，批號：91D05051）4 μg/kg、丙泊酚（西安力邦制藥有限公司，國藥 準 字 H19990282，批 號：21911032）2 mg/kg、順式阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準 字 H20060869，批 號：191207AJ）0.15 mg/kg、地塞米松（湖北天藥藥業股份有限公司，國藥準字 H42020019，批號：51908282）10 mg。麻醉維持：術中吸入七氟烷2%～3%，靜脈泵注順式阿曲庫銨 2 μg/（kg·min），瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197，90A07081）0.15～0.3 μg/（kg·min）。切皮前靜脈注射芬太尼2 μg/kg，PETCO2維持在35～45 mmHg。術中若HR＜50次/min，暫停藥物輸注并靜脈注射阿托品（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020382，批號：1909141）0.5 mg；若MAP下降＞30%基礎值（麻醉開始前15 min測得值），靜脈注射麻黃堿（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21022412，批號：191203）10 mg。手術結束前30 min給予阿扎司瓊（揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司，國藥準字H20113494，批號：19100912）10 mg靜脈滴注。縫皮前停用順式阿曲庫銨，同時停止吸入七氟烷，手術結束時停止泵注瑞芬太尼。待自主呼吸恢復，拔出氣管導管后送入麻醉恢復室（postanesthesia Care Unit，PACU）觀察 1 h以上。術后均未給予鎮痛泵，若患者術后NRS評分＞6分，靜脈注射地佐辛（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字 H20080329，批號：19041521）5 mg。

1.4 觀察指標及評價標準

入室后（T0）、氣管插管時（T1）、氣腹 5 min（T2）、氣腹 30 min（T3）、拔管時（T4）的 MAP和HR，術畢記錄手術時間、手術結束至氣管導管拔除時間以及惡心、嘔吐、躁動、寒戰等不良反應發生情況，統計手術結束至出PACU時三組患者發生寒戰的例數。由一名與本研究無關的麻醉醫生評估并記錄術后 6 h（T5）、12 h（T6）、24 h（T7）的 NRS評分（0分，無痛；10分，最痛）及Ramsay鎮靜評分（1分，不安靜、煩躁；2分，安靜合作；3分，嗜睡，能聽從指令；4分，睡眠狀態，可喚醒；5分，嗜睡，喚之反應遲鈍；6分，深睡狀態，呼喚不醒）。記錄術后24 h內鎮痛藥物追加次數及惡心、嘔吐等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行統計學分析。計量數據采用（）表示，組間比較采用單因素方差分析LSD法檢驗，計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較

三組患者的性別、ASA分級、手術時間、拔管時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組一般資料比較（）

表1 三組一般資料比較（）

組別 n性別（男/女） ASA分級（Ⅰ/Ⅱ）拔管時間（min）A組 30 18/12 20/10 61.5±34.1 12.2±6.7 B 組 30 19/11 21/9 64.2±25.9 11.7±6.2 C 組 30 19/11 19/11 65.3±23.1 10.1±4.9 χ2/F值 0.095 0.300 0.780 1.099 P值 0.954 0.861 0.462 0.338手術時間（min）

2.2 三組患者T0～T4 MAP、HR比較

三組患者T0～T4MAP、HR比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 T0～T4三組患者MAP、HR比較（）

表2 T0～T4三組患者MAP、HR比較（）

項目 組別 n T0 T1 T2 T3 T4 MAP（mmHg） A組 30 90.4±9.3 78.0±11.0 85.3±10.6 80.5±8.3 89.5±9.2 B 組 30 86.7±10.5 78.7±11.3 85.0±11.9 81.9±9.7 90.0±15.3 C 組 30 87.7±9.5 75.8±10.6 81.1±12.1 84.1±11.7 90.7±11.9 F值 1.668 0.333 1.219 0.972 0.067 P值 0.195 0.718 0.301 0.382 0.936 HR（次/min） A組 30 81.8±13.6 74.9±10.3 66.2±10.9 67.2±9.1 80.1±13.5 B 組 30 77.2±15.4 75.3±12.4 68.2±12.5 67.8±10.0 83.2±15.8 C 組 30 80.6±15.6 76.5±14.1 67.2±11.9 71.4±13.0 84.3±12.9 F值 1.115 0.142 0.215 1.302 0.721 P值 0.332 0.868 0.807 0.277 0.489

2.3 三組患者NRS、Ramsay評分比較

T5～T7時A組和B組的NRS評分低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；T5～T7時A組NRS評分低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05）。A組有0例、B組有3例、C組有7例NRS評分＞6分，靜脈注射地佐辛5 mg，10 min后NRS評分＜5分。T5時A組的Ramsay評分高于B組和C組，差異有統計學意義（P＜0.05），B組和C組的Ramsay評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。T6～T7時三組Ramsay評分比較，差異無統計學意義，見表3。

表3 三組患者NRS、Ramsay評分比較（）

表3 三組患者NRS、Ramsay評分比較（）

注：與C組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05

項目 組別 n T5 T6 T7 NRS評分 A組 30 1.33±0.61ab 1.67±1.06ab 3.37±1.19ab B組 30 1.77±0.68a 2.17±0.70a 4.10±1.03a C組 30 2.57±1.04 3.00±1.11 4.70±1.26 F值 18.443 14.296 9.866 P值 0.000 0.000 0.000 Ramsay評分 A組 30 2.30±0.75ab 1.80±0.41 1.77±0.43 B組 30 1.93±0.52 1.83±0.46 1.73±0.45 C組 30 1.90±0.71 1.90±0.31 1.63±0.49 F值 3.308 0.495 0.690 P值 0.041 0.611 0.504

2.4 三組患者不良反應比較

三組患者惡心、嘔吐發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。A組和B組蘇醒期躁動與寒戰發生率低于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）；A組蘇醒期躁動與寒戰發生率低于B組,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 三組患者不良反應比較[n（%）]

3 討論

腹腔鏡闌尾切除術具有創傷小、術后疼痛相對較輕、恢復快等優點，但腹腔鏡手術后患者除了傷口痛以外，疼痛范圍比開腹手術范圍更廣。錢自亮等[5]研究發現LA術后第1天是最痛的，術后第2天仍然有67.2%的患者出現膈肌下痛和肩部疼痛，嚴重時可導致患者不敢呼吸，甚至引起肺部并發癥。因此，對LA患者給予充分且長效的鎮痛是十分有必要的。

單次靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，達峰時間為30 min，并于2 h以內達到最佳鎮痛效果。而且鎮痛維持時間長，可維持6 h以上，超過靜脈注射4 mg嗎啡的效果[6]。右美托咪定起效時間為10～15 min，達峰時間為25～30 min，全麻誘導前10～15 min給藥可以保持誘導平穩[7]，本研究采用麻醉誘導前30 min靜脈給藥，可以更充分地發揮帕瑞昔布鈉和右美托咪定的藥代學和藥動學的優勢。

有研究表明腹腔鏡手術疼痛的原因除了切口痛，前列腺素釋放導致外周和中樞敏感化；還與CO2氣腹引起的腹膜刺激征和麻醉藥物有關，尤其是術中長時間泵注瑞芬太尼會導致術后痛覺過敏[8]。黃國喜等[9]研究表明，超前使用帕瑞昔布鈉可以預防瑞芬太尼導致的術后急性阿片耐受和痛覺過敏，這可能與帕瑞昔布鈉具有外周中樞雙重鎮痛作用，導致前列腺素合成減少，從而減少了NMDA受體的激動有關。韓慶波等[10]研究發現麻醉誘導前15 min給帕瑞昔布鈉40 mg可以有效抑制疼痛介質分泌，減少術后阿片類藥物的劑量，其鎮痛機制可能與帕瑞昔布鈉參與調節機體免疫功能，減輕應激反應有關。韓琪等[11]研究表明右美托咪定可以抑制CO2氣腹引起的腹膜刺激征及交感興奮，維持血流動力學穩定。而Yu等[12]發現右美托咪定可以有效阻斷去甲腎上腺素的釋放，從而減弱神經信號傳遞，同樣具有劑量相關的抗痛覺過敏的作用，但鎮痛具有封頂效應。陳剛等[13-14]研究發現腹腔鏡手術患者存在不同程度的疼痛超敏，在氣腹建立前給予右美托咪定可顯著降低患者機械痛的閾值，降低患者的痛敏面積。

此外，有研究表明右美托咪定持續輸注至手術結束前30 min，再聯合應用帕瑞昔布鈉，可以發揮兩種藥物的協同作用，副作用更少[15]。盧釗楷等[16]研究了不同劑量右美托咪定聯合帕瑞昔布鈉對于術后痛覺過敏的效果，發現右美托咪定聯合帕瑞昔布鈉應用對于術后急性疼痛的鎮痛效果更好，但右美托咪定在一定劑量范圍內（0.4～0.6 g/kg）隨劑量的增加而增強，但具有封頂效應，右美托咪定劑量繼續增加會導致不良反應上升和蘇醒期延長。

本研究中A組在麻醉誘導前30 min靜脈注射帕瑞昔布鈉和靜脈泵注右美托咪定，與B組和C組比較，NRS評分明顯降低，蘇醒期躁動和寒戰發生率更低，可以更好地發揮兩種藥物的超前鎮痛作用，鎮痛效果更顯著且不良反應更少，值得臨床推薦。

本研究的不足之處在于只觀察LA術后24 h鎮痛效果，24 h以后的鎮痛方案有待進一步研究；并且NRS評分受主觀性影響比較大，本研究未能監測炎性因子指標；期待大樣本量研究，取得更準確的觀察結果。