貝伐珠單抗聯合化療對肺癌惡性胸腔積液的治療效果及生活質量分析

蔣青蓮 馬山朋

1.江蘇省無錫市新吳區新瑞醫院藥劑科，江蘇無錫214000；2.江蘇省無錫怡和婦產醫院藥劑科，江蘇無錫214000

隨著人們生活方式發生變化，環境污染加劇，肺癌患者逐年增多[1]，約50%的患者受疾病進展影響出現惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）[2]。MPE急劇增長會引發胸悶、呼吸困難等癥狀，而胸水壓迫肺部會誘發肺不張，最終導致肺部感染及肺實變，對患者的生命質量產生不良影響[3]。MPE的治療主要分為全身化療、置管引流或胸腔局部注藥等方式，臨床上主要以鉑類化療為全身化療最主要的治療手段。研究認為，胸腔積液與血管內皮細胞生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平存在密切關系[4]。貝伐珠單抗作為血管內皮細胞生長因子抑制劑，在腫瘤生長及轉移過程中具有一定作用[5]。因此，本研究探討貝伐珠單抗聯合化療用于肺癌惡性胸腔積液的治療效果及對患者生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年12月至2020年9月于無錫市新吳區新瑞醫院就診的肺癌惡性胸腔積液患者60例，采用隨機數字表法將患者分為化療組及聯合組，每組各30例。本研究經本院醫學倫理委員會審議并通過。納入標準：①經術后病理檢查符合非小細胞肺癌診斷標準[6]；②年齡20～75歲；③卡氏評分＞60分，能夠簽署知情同意書；④造血功能正常；⑤經影像學檢查，患有惡性胸腔積液。排除標準：①嚴重貧血、低蛋白血癥、肝腎功能低下者；②對本研究用藥過敏者；③肢體殘疾、精神異常者。化療組納入男19例、女11例；年齡20～75歲，平均（47.52±2.38）歲；卡氏功能評分75～90分，平均（83.25±2.15）分；病程3～5年，平均（4.74±1.08）年。聯合組納入男20例、女10例；年齡20～75歲，平均（48.14±2.52）歲；卡氏功能評分75～90分，平均（82.75±2.33）分；病程3～5年，平均（4.81±1.11）年。兩組患者性別、年齡、卡氏評分、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 化療組 選用吉西他濱（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20093403）+注射用順鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20073652]治療，于首日、第8日予吉西他濱1000 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，第2日、第4日再予順鉑25 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注。3周為1個療程，連續用藥3～5個療程。

1.2.2 聯合組 在對照組用藥方案上給予貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma（Switzerland）Ltd，進口批準文號S20170035，規格：15 mg/kg]持續治療。3周為1個療程，連續用藥6個療程，于化療開始時同期靜脈給藥。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 治療效果 根據世界衛生組織關于實體瘤的評價標準對惡性胸腔積液的治療效果進行評估。CR：胸腔積液完全消失，且胸腔積液完全消失持續時間＞28 d；PR：胸腔積液體積縮小＞1/2，胸腔積液體積縮小持續時間＞28 d；SD：1/4＜胸腔積液體積縮小范圍＜1/2，且胸腔積液體積縮小持續時間＞28 d；PD：胸腔積液體積較治療前增加＞1/4。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%[7]。

1.3.2 血清VEGF水平 收集兩組患者化療前后空腹靜脈血3 ml，搖勻后以1500 r/min的速度離心9 min，吸取血清，低溫保存，應用酶聯免疫吸附法對血清中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）水平、應用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法對人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）水平加以測定。

1.3.3 生活質量 應用肺癌患者生存質量問卷進行測定（FACT-L中文版V4.0）[8]，測定時間為化療前及化療后3個月，分別有生理狀況、社會及家庭狀況、情感狀況、功能狀況、附加關注情況等5個領域，均采用5級評分法評分，每個條目0～4分，逆向條目反向計分，各領域條目得分相加可得到該領域總分，得分越高代表生活質量越好。

1.3.4 不良反應 采集患者化療期間消化道反應、白細胞減少、胸痛的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，等級有序資料采用非參數秩和檢驗，校正水準α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

聯合組患者總有效率顯著優于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組患者血清EGFR、HER-2水平比較

兩組患者化療前血清EGFR、HER-2水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；化療后，聯合組患者EGFR、HER-2水平顯著低于化療組，且低于本組化療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清EGFR、HER-2水平比較（±s，pg/ml）

表2 兩組患者血清EGFR、HER-2水平比較（±s，pg/ml）

組別 n EGFR HER-2化療前 化療后 化療前 化療后化療組30246.52±78.52127.52±25.42 4.54±1.06 2.96±0.89聯合組30247.41±80.42 82.46±25.72 4.56±1.11 2.43±0.76 t值 0.043 6.825 0.071 2.480 P值 0.966 0.000 0.943 0.016

2.3 兩組患者生活質量比較

兩組患者化療前生理狀況、社會及家庭狀況、情感狀況、功能狀況及附加關注情況評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；化療后，聯合組患者生理狀況、社會及家庭狀況、情感狀況、附加關注情況評分均顯著高于化療組，差異有統計學意義（P＜0.05），且聯合組各項評分高于本組化療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者生活質量量表評分比較（±s，分）

表3 兩組患者生活質量量表評分比較（±s，分）

注：與本組化療前比較，#P＜0.05

組別 n 時間 生理狀況 社會及家庭狀況 情感狀況 功能狀況 附加關注情況化療組 30 化療前 12.45±5.25 16.25±5.26 15.45±2.18 15.42±2.96 15.25±3.86化療后 13.23±4.85 17.01±4.34 15.33±3.14 17.28±5.64 17.34±2.12聯合組 30 化療前 12.25±5.12 16.33±5.12 15.52±2.25 15.54±2.89 15.42±4.14化療后 16.52±4.32# 19.22±3.16# 19.34±3.26# 19.48±5.14# 18.79±2.28#t兩組化療前比較值 0.149 0.060 0.122 0.159 0.165 P兩組化療前比較值 0.882 0.953 0.903 0.874 0.870 t兩組化療后比較值 2.774 2.255 4.852 1.579 2.551 P兩組化療后比較值 0.007 0.028 0.000 0.120 0.013

2.4 兩組患者不良反應比較

聯合組患者出現消化道反應2例、白細胞減少1例、胸痛1例，不良反應總發生率為13.33%；化療組出現消化道反應3例、白細胞減少2例、胸痛1例，不良反應總發生率為20.00%。兩組患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（χ2=0.480，P=0.488）。

3 討論

MPE屬于肺癌常見并發癥。從病理機制而言，主要由于腫瘤組織壓迫，使得水、蛋白質等物質吸收不暢，繼而導致漿膜腔液體潴留現象發生。腫瘤細胞分泌功能異常或體內腫瘤會侵襲胸膜，引發體液異常滲出，增加毛細血管通透性[9]。隨著分子靶向技術的發展，新血管的形成已然成為腫瘤轉移及發展的關鍵環節。VEGF在血管內皮細胞內表達及分泌過程中產生的豐富細胞因子可幫助腫瘤細胞進入人體的血管系統[10]。VEGF與其受體合并能夠激活絡氨酸激酶，對血管內皮細胞的分泌及腫瘤組織內部血管再生產生影響[11]。

吉西他濱與順鉑聯合化療是肺癌合并MPE患者的首選化療方案。研究證實，其總體緩解率在25%～40%[12]。吉西他濱作為一種新型化療藥物，能夠克服機體對順鉑的耐藥性，對腫瘤細胞產生協同作用，其不良反應以胃腸道癥狀及骨髓抑制兩種形式體現[13]。貝伐珠單抗是人源化的抵抗VEGF的單克隆抗體，可與VEGF-A結合，從而阻止內源性VEGF受體與VEGF-A結合，能夠抑制新生血管的產生，繼而起到抗腫瘤效果[14]。

本研究化療前，兩組患者的血清EGFR、HER-2處于較高水平，可能由于腫瘤晚期組織細胞內存在較多的EGFR，其釋放入血使得晚期肺癌患者血清中VEGF水平長期處于高位[15]。經過聯合化療后，患者血清EGFR、HER-2水平明顯下降[16]。本研究結果發現，聯合組患者治療效果優于化療組（P＜0.05）；且血清EGFR、HER-2水平下降更為顯著。這一研究結果與謝馨等[17]研究結果相似。聯合組患者化療后生活質量各項評分顯著升高，究其原因，肺癌合并MPE患者應用貝伐珠單抗聯合化療能夠有效加速VEGF水平下調。本研究認為，EGFR及HER-2對VEGF具有加速作用，能夠降低腫瘤內部血管形成風險[18]，貝伐珠單抗聯合化療可有效降低EGFR及HER-2水平，避免腫瘤進展，有效改善患者生活質量。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合化療用于肺癌惡性胸腔積液患者，能夠有效提高臨床療效，降低EGFR、HER-2水平，改善患者生活質量，且不良反應發生情況未見增加。