溫腎寧血方對非小細胞肺癌化療患者骨髓抑制的效果及對INF-γ、CD4+/CD8+T細胞比值的影響

王小璞 宋璟 戴詩蕾 孔嘉欣

廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結合二科 510095

化療是非小細胞肺癌主要的治療手段之一，培美曲塞聯合卡鉑是非小細胞肺癌的一線化療方案［1-2］。骨髓抑制是該化療方案主要的限制性毒性之一，Ⅲ～Ⅳ度的中性粒細胞缺乏癥不僅會影響繼續(xù)治療，嚴重者甚至會危及患者生命［3-4］。因此有效防治重度骨髓抑制的發(fā)生有積極臨床意義，筆者在既往的臨床工作中，發(fā)現廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結合科的協定處方溫腎寧血方可以有效防治化療后骨髓抑制的發(fā)生，縮短重度粒細胞缺乏的治療時間，提高治療有效率，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 非小細胞肺癌診斷標準參照國際肺癌研究會（IASLC）和美國胸科學會（ATS）標準，分期標準參照國際抗癌聯盟（UICC）TNM分期第6版。

1.2 納入標準 病理學確診的非小細胞肺癌患者；年齡18～70 歲；入院接受化療治療的患者，預計生存期大于6 個月；美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分＜2 分；入組1 月內未使用免疫調節(jié)劑；簽署知情同意書。

1.3 排除標準 合并嚴重心肺原發(fā)性疾病者；伴有血液系統疾病患者；伴有活動性自身免疫性疾病、有免疫缺陷病病史包括人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測陽性或有器官移植病史，依從性差，不能堅持治療者。對試驗所用藥物過敏者。

1.4 退出標準 試驗過程中出現其他嚴重并發(fā)癥或病情急劇惡化需采取緊急處理措施者；因病情需要暫停治療和轉用其他治療措施者；患者要求退出。

1.5 一般資料 經廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會審核批準，本研究共收集2020 年1 月至2021 年6 月在廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結合科住院的非小細胞肺癌化療患者112 例，采用隨機數字分類法隨機分配，治療組58例，對照組54例。兩組的一般資料見表1。

表1 兩組非小細胞肺癌化療患者的一般資料比較（例）

1.6 治療方法 對照組僅接受培美曲塞（美國禮來，H20140662）/卡鉑（齊魯制藥，H20020180）方案化療，而治療組接受溫腎寧血方聯合培美曲塞/卡鉑方案。其中培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，d1；卡鉑曲線下面積（AUC）=5，靜脈滴注，d1；21 d為1個周期。共進行2個周期。化療第1天開始口服溫腎寧血方，每天1 劑，代煎至400 ml，分2 次，每次200 ml，早晚飯后半小時溫服，服用至第2 個化療周期結束，共42 d。溫腎寧血方藥物組成：制附子20 g、肉桂15 g、黃芪20 g、雞血藤15 g、女貞子10 g、枸杞子15 g、神曲30 g、薏苡仁30 g、炒白術15 g、茯苓30 g、菟絲子9 g、甘草6 g。上述諸藥購自廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院中藥房，并由其提供代煎。

1.7 觀察指標及療效評價 （1）骨髓抑制評效：每個化療周期第 1 天、第 3 天、第 7 天、第 14 天行血常規(guī)檢測，記錄外周血白細胞、粒細胞、血紅蛋白、血小板數值，根據《WHO 抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準》進行評效；（2）免疫功能評效：治療前后抽取外周血5 ml，采用流式細胞儀技術檢測免疫指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及血清中干擾素（INF）-γ 的含量；（3）腫瘤療效評價：治療前后完善胸部增強CT 評估病灶，其余評價包括顱腦增強MRI、全身骨掃描、腹部彩超等。根據實體瘤的療效評價標準（RECIST1.1）進行評效，其中包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD），以CR+PR+SD 計算疾病控制率（DCR）。

1.8 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，生存分析采用 Kaplan-Meier 法并行 Logrank 檢驗，以P＜0.05 為有差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者骨髓抑制療效比較 治療后，治療組Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制的發(fā)生率低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），治療組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.769，P=0.016），見表2。

表2 兩組非小細胞肺癌化療患者的骨髓抑制程度比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后免疫功能比較 治療前，兩組患者 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、INF-γ 對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，治療組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、INF-γ 均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組非小細胞肺癌化療患者治療前后免疫功能比較（）

表3 兩組非小細胞肺癌化療患者治療前后免疫功能比較（）

注：對照組接受培美曲塞/卡鉑方案化療，治療組接受溫腎寧血方聯合培美曲塞/卡鉑方案；NF-γ為干擾素

組別治療組對照組t值P值治療后117.32±18.21 92.22±16.48 6.992＜0.001例數58 54 CD4+（%）治療前51.80±3.17 52.75±3.38 0.776 0.198治療后48.50±2.60 41.80±3.43 3.218 0.001 CD8+（%）治療前26.37±2.25 27.44±2.44 0.678 0.233治療后25.26±4.16 23.58±2.43 3.378 0.001 CD4+/CD8+治療前2.26±0.14 2.28±0.14 0.528 0.465治療后1.88±0.28 1.53±0.20 3.840 0.001 INF-γ（pg/ml）治療前79.16±12.54 77.58±14.04 0.713 0.104

2.3 兩組患者近期療效比較 治療組58 例患者中獲CR 1例，PR 39例，SD 11例，PD 7例，DCR為87.93%；而對照組 54 例患者中獲 CR 0 例，PR 28 例，SD 12 例，PD 14 例，DCR 為74.07%，治療組DCR 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

除了小細胞肺癌以外的所有類型肺癌稱為非小細胞肺癌，其占所有肺癌的85%～90%［5］。盡管非小細胞肺癌的診治在過去幾十年里不斷成熟，但化療仍是其最主要的治療手段，重度骨髓抑制也是化療最重要的限制性毒性［6］。骨髓抑制的西醫(yī)治療主要是應用集落刺激因子對癥處理或者輸血治療，但這些治療費用昂貴，作用時間短，需要重復使用，同時伴有骨痛、發(fā)熱、局部注射疼痛等不適［7］。溫腎寧血方為廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結合科協定處方，在臨床上應用可以減少重度骨髓抑制的發(fā)生，提高患者生活質量。本研究旨在探索溫腎寧血方在非小細胞肺癌化療骨髓抑制發(fā)生發(fā)展中的作用機理。

中醫(yī)古籍中未見骨髓抑制的病名，但結合患者乏力、納差、消瘦等癥狀，現多歸類于中醫(yī)學“虛勞”“血虛”范疇。虛證的形成，可因先天稟賦不足，但主要是由后天失調所致。《外科醫(yī)案匯編》：“正虛則為巖”。正氣衰弱，邪氣充盛，正不勝邪，臟腑功能失調，則癌瘤自生；又邪居日久，耗精傷血，損及腎元，故晚期腫瘤患者常見面瘦形弱、消骨而立等氣血兩虧的虛勞之象。加之化療藥物進一步損傷脾胃，脾胃虛傷，運化失職，不能腐熟五谷，變化精微，食難入胃，復而反出，甚則朝食暮吐，暮食朝吐，致氣血乏源，精髓虧虛，故見骨髓抑制，三系減低。因此臨床上多用溫補脾腎、益氣養(yǎng)血、活血寧血為治療大法，溫腎寧血方為廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結合科治療骨髓抑制的協定處方，在經方桂附地黃丸基礎上加減而成。方中制附子溫腎回陽，肉桂大補元氣，黃芪補氣固表，雞血藤補血活血，女貞子、枸杞子補益肝腎，神曲、薏苡仁健脾和胃，炒白術、茯苓補氣健脾，菟絲子溫腎固精，甘草調和諸藥。全方共奏溫腎助陽、補血益氣、寧血化瘀之功。有報道稱，中醫(yī)藥可以預防腫瘤化療后白細胞減少癥的發(fā)生［8］；也有學者應用補腎健脾方治療乳腺癌化療后的骨髓抑制，均取得一定成效［9］。本研究中也取得相似結論，溫腎寧血方干預的治療組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率顯著低于單純化療組，表明溫腎寧血方可以降低化療后重度骨髓抑制的發(fā)生率。

《內經》云：“邪之所湊，其氣必虛”。正氣虧損，無以衛(wèi)外，正邪相搏，邪盛正衰，更兼受化療之毒，腎精枯竭，正氣更衰，三系減低。骨髓抑制是培美曲塞聯合卡鉑化療方案的劑量限制性毒性，培美曲塞為抗葉酸制劑，通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶的活性，破壞細胞內葉酸依賴性的細胞代謝過程，從而破壞細胞復制。卡鉑為第2 代鉑類化合物，其通過細胞毒作用，直接殺傷細胞，其生化物征與順鉑相似，但其腎毒性、神經毒性、胃腸道反應明顯低于順鉑，故近年來廣泛應用于臨床。上述兩種化療藥物均可以破壞正常細胞，尤其是增生旺盛的骨髓細胞的DNA 分子雙螺旋結構，干擾正常細胞的DNA 合成，導致重度骨髓抑制的發(fā)生，嚴重者危及生命［10］。化療藥物對骨髓抑制的影響機制是復雜的，多因素的，其中免疫細胞受損，免疫應答延遲為最主要的因素之一。T淋巴細胞介導的細胞免疫，占所有細胞免疫的70%～80%，CD4+、CD8+細胞是T 淋巴細胞中的兩個重要亞群［11］。CD4+細胞可以輔助調節(jié)B 細胞介導體液免疫，CD8+細胞是細胞毒細胞，可以直接殺傷腫瘤細胞［12-13］。本研究中治療組患者的免疫功能明顯高于對照組，表明溫腎寧血方可以有效改善患者的免疫功能，一方面有效預防重度骨髓抑制的發(fā)生，一方面有效提高患者的近期療效。

國外有研究報道，INF-γ 是機體免疫細胞產生的一種細胞因子，其通過誘導多種抗原提呈細胞表達MHCⅠ/Ⅱ分子，活化巨噬細胞，產生白細胞介素等免疫因子而調節(jié)機體免疫功能，殺傷腫瘤細胞［14］。本研究結論也反應了治療組通過中藥干預，提高了INF-γ 的表達，改善免疫功能，從而延長患者的生存時間，取得了滿意的臨床療效。綜上所述，溫腎寧血方通過提高CD4+、CD8+細胞免疫應答，誘導INF-γ細胞因子的釋放，改善機體免疫功能，達到對非小細胞肺癌化療患者骨髓抑制的防治目的，同時在一定程度上提高了化療的近期療效，延長了患者的生存時間，值得進一步推廣。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。