復方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的療效及安全性Meta分析*

楊 彤，劉學偉，李建偉，許孟月，馮 磊

（1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000；3.中國中醫科學院，北京 100700）

銀屑病（psoriasis）是一種慢性炎癥性皮膚病，皮損表現為瘙癢性紅斑，數層銀白色鱗屑覆于其上，剝去表層鱗屑可見半透明薄膜并伴隨篩狀出血點，皮損局限或廣泛，部分患者可見皮損部灼熱、疼痛。據2016年世界衛生組織（WHO）報告：全球范圍內的銀屑病患病率為0.09%～11.43%[1]，而我國已達到0.47%[2]，且仍表現為持續增高的趨勢，實際患病人數可達600萬以上。

銀屑病的發病機制與免疫、遺傳、內分泌、感染等因素相關，病因復雜，缺少一致性治療方案。根據治療指南與共識，當前治療主要針對患者病情的輕重采取對應的局部或系統治療[3]。西醫治療以生物制劑、維A酸類、免疫抑制劑等為主，但具有較多潛在不良反應，停藥后易復發，臨床使用過程中存在較多風險[4-5]，局限了其使用范圍。與此同時，中醫學以其獨立的辨證、診治系統，近年來在銀屑病防治過程中起到了重要作用。中醫治療銀屑病多從“血”論治，風邪外束，熱毒內蘊，燔灼氣血則外發為皮疹。復方青黛膠囊（丸）具有涼血解毒、清熱消斑、祛風止癢的功效，治療本病臨床療效顯著，不良反應較小。因此復方青黛膠囊（丸）被廣泛應用于尋常型銀屑病血熱證的治療[6]。但由于該藥相關研究規模較小，結論存在爭議，需要更科學地評估其療效及安全性。因此，本研究采用Meta分析方法試圖科學地評估復方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的療效及不良反應，旨在為臨床決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT），文獻語種要求中文或英文。（2）研究對象：受試者符合尋常型銀屑病血熱證辨證標準。具體診斷標準參考《臨床皮膚病學》[7]擬定。（3）干預措施：治療組給予復方青黛膠囊(丸)或聯合其他治療，對照組給予其他常規治療藥物或安慰劑治療，余治療措施相同。（4）結局指標：①總有效率；②PASI評分；③不良反應發生情況。療效判定分為治愈、顯效及無效。由于各研究間結局指標存在一定差異，為便于統計，定義皮損全部消退，可遺留部分色素沉著，治療指數≥90%為治愈；皮損部位改善明顯，治療指數60%～90%為顯效；皮損基本無改善，治療指數＜60%為無效。

1.2 排除標準（1）病例報告、會議文件、綜述、回顧性調查；（2）重復文獻；（3）研究數據不完整或結論效應不準確的文獻；（4）試驗方案不合理的研究。

1.3 文獻檢索 通過主題詞與自由詞檢索相結合的方法分別檢索萬方、中國知網、維普、Cochrane Library、PubMed、Embase等數據庫，收集有關復方青黛膠囊（丸）或聯合其他療法治療尋常型銀屑病的RCT文獻，檢索時間截至2020年3月1日。（1）中文檢索詞：“白疕”“銀屑病”“復方青黛膠囊”及“復方青黛丸”。（2）英文檢索詞：“compound Indigo Naturalis”“compound qingdai”“psoriasis”“Psoriases”。

1.4 文獻篩查 由2名研究人員根據納入與排除標準，有序進行文獻篩選、數據提煉與交叉核查，過程獨立進行。分別提取符合選擇標準的研究作者、文獻發表時間，以及干預措施、樣本量與結局指標等，整理至資料登記表格。如過程中出現意見分歧由2位研究人員共同商討決定，必要時征詢第三方或原作者意見。

1.5 統計學方法 采用RevMan5.3軟件進行數據統計與分析。計數資料選取比值比（OR）與95%CI表達，計量資料采用均數差（MD）與95%CI表達。對于納入試驗進行異質性檢驗，若I2＜50%，P＞0.1，即各研究間存在統計學同質性，則運用固定效應模型進行Meta分析；若I2＞50%，P＜0.1，即各研究間存在一定異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并且需分析其異質性來源，必要時進一步亞組分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 根據關鍵詞于數據庫中初步篩選出文獻186篇，按照納入與排除標準，經過查重，瀏覽標題與摘要后篩得文獻15篇。繼續閱讀全文，根據研究對象需符合尋常型銀屑病血熱證等的納入標準，最終納入相關文獻7篇[8-14]，共620例患者，試驗組324例，對照組296例。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2文獻基本特征與質量評價7項研究中，兩組受試者基礎信息均衡，具有可比性。納入研究均采用隨機化分組，其中3項研究[9,12,14]提及了具體的隨機分配方法，但未描述分配隱藏、盲法及盲法結果的評估。納入研究的具體信息見表1，風險偏倚評估見圖2～3。

表1 納入研究的基本信息

圖2 風險偏倚評估圖

圖3 風險偏倚評估匯總圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率比較7項研究[8-14]均報告了總有效率，共涉及620例患者，以總有效率（總顯效率+總治愈率）為療效指標。納入研究間存在同質性（I2＜42%，P=0.11)，選擇固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.01，95%CI（1.41，2.85），P＜0.000 1]，即臨床中使用常規療法聯合復方青黛膠囊治療尋常性銀屑病的療效較好。（見圖4）

圖4 總有效率比較的森林圖

2.3.2 PASI評分比較4項研究[8，11-12，14]報告了PASI評分，納入研究存在異質性（I2=64%，P=0.04），故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組患者PASI評分低于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.76，95%CI（-2.70，-0.82），P=0.000 3]。（見圖5）

圖5 PASI評分比較的森林圖

2.3.3 其他結局指標比較 （1）不良反應發生率：納入文獻中有1項研究[13]記錄了不良反應發生率，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。4項研究[8-10,12]描述了不良反應，但未進一步分析。（2）復發率：1項研究[8]記錄了試驗組復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（3）TNF-α、IL-17與IL-23水平：有2項研究[13-14]表明治療后兩組患者IL-17與IL-23的水平均明顯降低，試驗組下降幅度更為顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。1項研究[13]表明治療后試驗組患者血清TNF-α水平降低（P＜0.05），且下降幅度明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（4）JAK3基因表達量：1項研究[14]表明治療后試驗組JAK3表達量明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（5）血液流變學：1項研究[11]表明，治療后，試驗組和對照組全血黏度、紅細胞比容、血漿黏度較治療前降低，且試驗組下降幅度更大。說明復方青黛膠囊有益于銀屑病患者改善血液的高凝狀態，降低患者的血液黏度和血細胞比容。

2.3.4 敏感性分析 在總有效率的合并分析中，陳紅等[10]的研究權重最大且偏離最大，剔除該研究數據后對原始數據進行整合，再次通過敏感性分析進行評價，結果顯示：OR=2.62，95%CI（1.75，3.94），P＜0.000 01，異質性明顯降低（P=0.62，I2=0%）。在PASI評分的合并分析中，剔除權重最大的相關試驗數據，異質性出現明顯降低（P=0.31，I2=14%)，繼選用固定效應模型（FEM），整合數據顯示：MD=-2.23，95%CI（-3.02，-1.44），P＜0.000 01。上述分析結果在剔除相關研究后合并效應量的變化較不明顯，不足以推翻原有結論，這表明Meta分析結果具有相對穩定性，具備臨床可信度。

2.3.5 發表偏倚分析 通過繪制漏斗圖對納入的7篇文獻進行偏倚分析，納入試驗數據對稱性一般，提示存在發表偏倚可能。（見圖6）

圖6 有效率的漏斗圖

2.3.6 安全性評價 納入研究中共計5篇描述了不良反應內容。其中4篇文獻[9-10，12-13]中試驗組部分患者出現了間斷性胃部不適，輕度惡心，食欲下降，大便次數增加。其中2篇文獻[8，12]中試驗組部分患者在觀察期間出現了唇部干燥、脫皮、血脂升高的癥狀，兩組不良反應發生率差異無統計學意義，相關的研究中治療手段均疊加了阿維A膠囊，且上述不良反應均為阿維A膠囊的常見不良反應，故考慮為阿維A膠囊導致。

3 討 論

銀屑病又名”白疕”。對于其病因病機，歷代醫家從不同的角度進行論述，《醫學入門》言“疥癬皆血分燥熱”[15]；《外科大成》指出銀屑病是“由風邪客于皮膚，血燥不能營養”[16]所致；《圣濟總錄》也載有：“其病得之風濕客于腠理，搏于氣血，氣血痞澀”[17]，而近現代論治銀屑病的思路聚焦于從”血”論治，主張外感邪毒，入里化熱，閉塞經絡，澀而不暢，繼而瘀毒外發形之如紅斑。加之燥邪傷陰，失于濡潤，故見層疊鱗屑。趙炳南等[18]提出可分別從血熱、血瘀、血燥論治。而盧傳堅等[19]經統計發現，銀屑病中血熱證占比最大，約為32.86%，血熱證被認為是銀屑病的最主要證型，故清熱涼血之劑的應用在銀屑病的截斷與轉歸中尤為重要[20-21]。

復方青黛膠囊（丸）具有涼血解毒、清熱消斑的功效。其中，土茯苓具有一定調節免疫的作用[22]，青黛可促進角質細胞的凋亡[23]，干預白細胞介素-17（IL-17）的分泌[24]。銀屑病作為一種免疫介導疾病，如樹突狀細胞及中性粒細胞等相互作用形成了系統的致病網絡[25]。其中，皮膚中的T細胞和細胞因子IL-17、IL-23與TNF被視為免疫系統在其發病過程中的重要因素[26]。臨床也可通過監測血清hs-CRP及PA水平對銀屑病進行炎癥狀態的評估[27]。同時，有研究發現患者的全血黏度、纖維蛋白原、紅細胞比容等指標明顯升高[28]。藥理學研究顯示，銀屑病患者服用復方青黛膠囊后C-myc的表達水平顯著降低[29]，同時復方青黛膠囊可改善銀屑病患者細胞角化不全現象，抑制病原微生物，調節機體微循環，進一步激活細胞免疫功能的同時還可改善患者血流變指標。

基于以上觀點，本研究評估了復方青黛膠囊（丸）在銀屑病臨床施治過程中的有效率及安全性，旨在為臨床提供可信的循證醫學證據。此次分析共納入7項研究，結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組[OR=2.01，95%CI（1.41，2.85），P＜0.000 1]，試驗組患者PASI評分低于對照組[MD=-1.76，95%CI（-2.70，-0.82），P=0.0003]。試驗組患者血流變相關指標、復發率、JAK3基因表達水平、TNF-α、IL-17與IL-23水平較對照組的改善情況有顯著提高。不良反應報告不充分，差異無統計學意義。結果提示復方青黛膠囊（丸）在尋常型銀屑病的臨床應用中療效確切，服用過程可能會出現胃部不適、輕度惡心、大便次數增加等消化道癥狀，但當前數據不具有統計學意義。

本研究存在的不足：（1）漏斗圖不對稱，表明納入研究中存在發表偏倚。（2）納入文獻質量評價較低，存在不同程度的選擇、實施、報告等偏倚問題，其中6篇文獻未對詳細的試驗隨機化分配方法及盲法進行記錄，缺乏更為嚴謹的高質量、大樣本的隨機雙盲試驗數據證實。（3）納入文獻對于結局指標和不良反應的標準不完全統一，是導致數據記錄出現偏差的可能來源。（4）納入研究普遍缺少后期隨訪及復發率等遠期療效觀察，無法為藥物療效觀察提供更全面的數據。