基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的藏藥紅景天功效關(guān)聯(lián)性質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)分析

范芳芳，張 雯，余羊羊，楊 露，李軒豪，張 藝，孟憲麗

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的藏藥紅景天功效關(guān)聯(lián)性質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)分析

范芳芳1, 2，張 雯1, 2，余羊羊1, 2，楊 露1，李軒豪2，張 藝1, 2，孟憲麗3*

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)民族醫(yī)藥學(xué)院，四川 成都 611137 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)民族醫(yī)藥學(xué)術(shù)傳承創(chuàng)新研究中心，四川 成都 611137 3.成都中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)院創(chuàng)新研究院，四川 成都 611137

基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）核心理論，結(jié)合文獻(xiàn)研究與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，預(yù)測(cè)藏藥紅景天傳統(tǒng)功效關(guān)聯(lián)性Q-Marker。通過(guò)文獻(xiàn)整理、TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)收集構(gòu)建紅景天化學(xué)成分庫(kù)，利用FAFDrugs4網(wǎng)站計(jì)算各成分吸收、分布、代謝、排泄和毒理性（ADMET）屬性，篩選得到類(lèi)藥性化合物；采用BATMAN-TCM平臺(tái)預(yù)測(cè)并收集紅景天類(lèi)藥性化合物靶點(diǎn)，將靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)和CTD平臺(tái)富集分析得到紅景天作用組織和疾病；根據(jù)Q-Marker定義，結(jié)合紅景天類(lèi)藥性化合物與傳統(tǒng)功效主治的關(guān)聯(lián)性，分析紅景天潛在的Q-Marker。紅景天中67個(gè)類(lèi)藥性化合物共作用407個(gè)靶點(diǎn)；主要靶向作用于肝、肺、腎、心、腦等組織，涉及癌癥、高血壓、腦缺血、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、心衰、哮喘等1060種疾病；結(jié)合《晶珠本草》1986年版等典籍記載藏藥紅景天“歸肺心經(jīng)，清肺熱，治脈病”的傳統(tǒng)功效主治與現(xiàn)代文獻(xiàn)研究，揭示了類(lèi)藥性成分沒(méi)食子酸乙酯、沒(méi)食子酸、紅景天苷、草質(zhì)素、咖啡酸、兒茶素、原兒茶酸、香草酸等可作為紅景天傳統(tǒng)功效關(guān)聯(lián)性Q-Marker。以Q-Marker“有效性”為核心要素，輔以其他原則分析，有效預(yù)測(cè)了紅景天功效關(guān)聯(lián)性Q-Marker。建議后期可開(kāi)展功效相關(guān)藥理學(xué)及病理狀態(tài)下藥動(dòng)學(xué)等研究，進(jìn)一步確定其Q-Marker，為制定全面科學(xué)的紅景天質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

藏藥；紅景天；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；有效性；質(zhì)量標(biāo)志物；沒(méi)食子酸乙酯；沒(méi)食子酸；紅景天苷；草質(zhì)素；咖啡酸；兒茶素；原兒茶酸；香草酸

中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）由劉昌孝院士[5]于2016年提出：“存在于中藥材及中藥產(chǎn)品（飲片、提取物、中成藥制劑等）中固有的或是加工過(guò)程中形成的、與重要的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，作為中藥安全性和有效性的標(biāo)志性物質(zhì)”[5-6]，反映了中藥質(zhì)量本質(zhì)的科學(xué)內(nèi)涵。中藥Q-Marker的發(fā)現(xiàn)和確立須符合“五原則”的核心要求，包括了有效性、特有性、傳遞與溯源、可測(cè)性以及處方配伍[7-8]。其中，“有效性”作為中藥質(zhì)量控制的根本目的，也是Q-Marker的核心要素，在Q-Marker的發(fā)現(xiàn)和確立中起著主導(dǎo)地位。中藥有效性是對(duì)其“藥效”（傳統(tǒng)功效）、“藥性”（性味歸經(jīng)）的概括，藥效和藥性是中藥特有的功能屬性，也是臨床辯證用藥的重要依據(jù)[8]。因此，中藥有效性貫穿整個(gè)中藥材及中藥產(chǎn)品制備的全過(guò)程，無(wú)論哪一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)差錯(cuò)都會(huì)影響中藥質(zhì)量，最終造成藥效的差異。中藥有效性體現(xiàn)在中藥物質(zhì)基礎(chǔ)作用機(jī)體后的效應(yīng)表現(xiàn)，中藥吸收入體的原型成分及代謝成分才是終端效應(yīng)成分。從質(zhì)量傳遞和溯源的角度來(lái)看，可以吸收入體的入血成分才是中藥Q-Marker的重要依據(jù)[9]。由此可見(jiàn)，以藥效為中心和主線(xiàn)，明確中藥成分有效性是確定中藥Q-Marker的首要條件。目前，中藥Q-Marker已經(jīng)報(bào)道了一系列相關(guān)的實(shí)例應(yīng)用研究，其中既包含實(shí)驗(yàn)性研究[10-16]，在中藥回顧性綜述基礎(chǔ)上進(jìn)行Q-Marker預(yù)測(cè)分析的文獻(xiàn)[17-21]，同時(shí)，還有部分基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析的中藥Q-Marker的預(yù)測(cè)[4,22-25]。現(xiàn)有文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，中藥Q-Marker研究多以中藥“物質(zhì)-功能”關(guān)聯(lián)為核心，圍繞化學(xué)成分與中藥性味歸經(jīng)、功效主治、資源（生物合成途徑）、炮制加工、配伍、制劑工藝、儲(chǔ)藏條件等各個(gè)方面來(lái)進(jìn)行，充分體現(xiàn)了中藥Q-Marker研究的完整性和可靠性[26]。

本研究依據(jù)劉昌孝院士提出的中藥Q-Marker研究新模式，以中藥“有效性”為基準(zhǔn)，采用類(lèi)藥性分析和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，預(yù)測(cè)紅景天可吸收入體的類(lèi)藥性化合物與傳統(tǒng)功效歸經(jīng)的關(guān)聯(lián)性，獲得有效性成分；再結(jié)合現(xiàn)代文獻(xiàn)研究報(bào)道，從特有性、傳遞與溯源、可測(cè)性以及處方配伍等方面綜合分析，進(jìn)一步確定紅景天潛在的功效關(guān)聯(lián)性Q-Marker，為紅景天后續(xù)質(zhì)量控制提高研究提供參考依據(jù)。

1 方法

1.1 化學(xué)成分收集

通過(guò)文獻(xiàn)搜集[27-33]、TCMID（http://www.megabionet.org/tcmid/）數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)等途徑，收集紅景天中化學(xué)成分，記錄InCHI、Smiles等相關(guān)信息，構(gòu)建紅景天的化學(xué)成分庫(kù)。

1.2 類(lèi)藥性化合物篩選

將上述檢索得到的紅景天化學(xué)成分上傳至FAFDrugs4網(wǎng)站（http://fafdrugs4.mti.univ-paris- diderot.fr/），計(jì)算得到各個(gè)成分的吸收、分布、代謝、排泄和毒理性（absorption，distribution，metabolism，excretion and toxicology，ADMET）屬性，隨后基于表1的類(lèi)藥性質(zhì)參數(shù)，篩選理化性質(zhì)接近已上市藥物的化學(xué)成分，作為紅景天類(lèi)藥性化合物。

表1 類(lèi)藥性質(zhì)參數(shù)

1.3 藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

基于紅景天的化學(xué)成分信息庫(kù)，采用BATMAN-TCM平臺(tái)對(duì)紅景天的類(lèi)藥性化合物進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測(cè)，并下載包含靶點(diǎn)預(yù)測(cè)結(jié)果的數(shù)據(jù)文件。提取每個(gè)成分對(duì)應(yīng)的評(píng)分前20個(gè)靶標(biāo)，合并去重后即得到紅景天潛在的作用靶點(diǎn)。將篩選獲得靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING（https://string-db.org）數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行靶點(diǎn)之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）關(guān)系構(gòu)建。

1.4 組織和疾病富集分析

為考察紅景天類(lèi)藥性化合物靶標(biāo)組織定位和疾病富集，將其潛在靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID（https://david.ncifcrf.gov/home.jsp）數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行組織分布（UP_TISSUE）富集，下載結(jié)果文件，篩選≤0.01的作用部位，并對(duì)結(jié)果中小類(lèi)目錄歸屬到大類(lèi)組織下，如將“Hippocampus，Brain stem”歸類(lèi)到Brain，整理得到紅景天中類(lèi)藥性化合物主要作用組織；同時(shí)，將潛在的靶點(diǎn)導(dǎo)入CTD在線(xiàn)分析平臺(tái)（http://ctdbase.org/）Batch Query模塊，進(jìn)行靶點(diǎn)相關(guān)聯(lián)疾病分析（疾病數(shù)據(jù)來(lái)源于OMIM和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)），下載疾病文檔，獲取靶點(diǎn)相關(guān)疾病及其分類(lèi)，采用Cytoscape 3.7.1軟件構(gòu)建“靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)。

1.5 Q-Marker預(yù)測(cè)分析

根據(jù)中藥Q-Marker定義，基于紅景天傳統(tǒng)功效歸經(jīng)，即《晶珠本草》1986版等記載紅景天“歸肺心經(jīng)，清肺熱，治脈病”傳統(tǒng)功效理論，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)獲得作用組織定位和疾病分析結(jié)果，綜合分析與紅景天功能相關(guān)聯(lián)的Q-Marker；再結(jié)合現(xiàn)代文獻(xiàn)研究，從特有性、傳遞與溯源、可測(cè)性以及處方配伍等方面綜合分析，進(jìn)一步確定紅景天潛在的功效關(guān)聯(lián)性Q-Marker。

2 結(jié)果

2.1 紅景天類(lèi)藥性化合物

共收集得到紅景天化學(xué)成分148個(gè)，收載了InCHI、Smiles等相關(guān)信息，構(gòu)建了紅景天化學(xué)成分庫(kù)；其成分經(jīng)ADMET篩選后得到67個(gè)類(lèi)藥性較好的化合物，見(jiàn)圖1。

2.2 潛在靶點(diǎn)分析

經(jīng)BATMAN-TCM預(yù)測(cè)得到紅景天類(lèi)藥性化合物排名前20的靶點(diǎn)，去除重復(fù)靶點(diǎn)，得到407個(gè)靶點(diǎn)。經(jīng)STRING數(shù)據(jù)庫(kù)分析407個(gè)靶點(diǎn)與靶點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系，利用Cytoscape 3.7.1軟件構(gòu)建其PPI網(wǎng)絡(luò)，見(jiàn)圖2。

圖1 紅景天類(lèi)藥性化合物

圖2 紅景天類(lèi)藥性化合物PPI網(wǎng)絡(luò)

2.3 組織分布及相關(guān)疾病富集

2.3.1 組織分布富集 根據(jù)DAVID組織分布富集，以≤0.01歸類(lèi)整理后得到紅景天類(lèi)藥性化合物富集到組織部位，見(jiàn)圖3。組織分布基因數(shù)排名前5位的部位分別為肝、肺、腎、心、腦。

2.3.2 類(lèi)藥性化合物靶點(diǎn)-疾病富集 將67個(gè)類(lèi)藥性化合物的靶點(diǎn)導(dǎo)入CTD網(wǎng)站分析相關(guān)疾病，下載數(shù)據(jù)文件，去除沒(méi)有結(jié)果及重復(fù)結(jié)果，得到325個(gè)作用靶標(biāo)、1060種疾病，涉及273類(lèi)疾病。根據(jù)Cytoscape 3.7.1軟件構(gòu)建類(lèi)藥性化合物“靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)（圖4），應(yīng)用軟件分析功能，以度值為指標(biāo)篩選主要作用疾病，其中貢獻(xiàn)度較大的以度值≥10的疾病有59個(gè)（表2）。涉及疾病以癌癥居多，包括乳腺、肝、肺、胃、前列腺、腎和結(jié)直腸等部位病變，如乳腺癌（breast neoplasms）、肝癌（liver neoplasms）、肺癌（lung neoplasms）、前列腺癌（prostatic neoplasms）、胃癌（stomach neoplasms）、結(jié)直腸癌（colorectal neoplasms）等；同時(shí)，也涉及心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)性疾病，包括高血壓（hypertension）、腦缺血（brain ischemia）、心肌缺血（myocardial ischemia）、動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）、心衰（heart failure）、癲癇（seizures）、阿爾茲海默病（Alzheimer disease）、哮喘（asthma）、肥胖（obesity）、糖尿病（diabetes mellitus）和（子宮內(nèi)膜異位癥endometriosis）等疾病。

圖3 紅景天類(lèi)藥性化合物的組織分布

圖4 紅景天類(lèi)藥性化合物“靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)

表2 紅景天類(lèi)藥性化合物作用疾病 (度值≥10)

2.4 紅景天傳統(tǒng)功效歸經(jīng)相關(guān)Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥有效性是篩選Q-Marker的重要前提，而Q-Marker是評(píng)價(jià)和控制中藥有效性的主要指標(biāo)，二者之間存在著必然的聯(lián)系[38-39]。根據(jù)Q-Marker的定義、基本原則和要求，本研究結(jié)合紅景天類(lèi)藥性化合物網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析得到的作用組織定位和疾病富集結(jié)果，從紅景天傳統(tǒng)歸經(jīng)功效主治的角度綜合分析其潛在的Q-Marker。

功效主治是中藥有效性的概括，也是臨床用藥的主要依據(jù)。紅景天始載于《四部醫(yī)典》[1]，《晶珠本草》[2]記載“其性涼，可清肺熱，治脈病”。《中國(guó)藏藥（第三卷）》[40]記載“味甘苦澀，性涼；功效養(yǎng)肺，清熱，滋補(bǔ)元?dú)狻薄２蒯t(yī)理論認(rèn)為，因紅景天性涼，可清肺，偏治黑脈病。脈病分為白脈病和黑脈病，其中黑脈病即指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中動(dòng)脈等血液循環(huán)系統(tǒng)疾病。《本草綱目-草部》第20卷注明紅景天為“本草上品”，具有扶正固本、益氣養(yǎng)血、清熱潤(rùn)肺、健腦益智等功效[41]。《中國(guó)藥典》2020版一部記載其歸肺、心經(jīng)，具有益氣活血、通脈平喘的功效，主治氣虛血瘀、胸痹心痛、中風(fēng)偏癱、倦怠氣喘等疾病。上述傳統(tǒng)文獻(xiàn)和現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)考證均表明，紅景天歸肺、心經(jīng)，可治療肺部及心血管方面疾病。根據(jù)表2中紅景天類(lèi)藥性化合物疾病富集結(jié)果，發(fā)現(xiàn)富集到心腦血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)性疾病與紅景天“清肺熱，治脈病”傳統(tǒng)功效相符，如涉及高血壓、腦缺血、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、心衰等心腦血管疾病與“治脈病”“益氣活血，通脈”功效相符；干預(yù)哮喘等與其“清肺熱”“平喘”功效相通。因此，根據(jù)Q-Marker定義和要求，選擇上述與傳統(tǒng)功效主治（清肺熱，治脈病）相符的疾病，反向匹配，找到作用于該類(lèi)疾病的69個(gè)靶點(diǎn)以及相應(yīng)的61個(gè)成分，并構(gòu)建“功效-疾病-靶點(diǎn)-成分”網(wǎng)絡(luò)（圖5）。

通過(guò)對(duì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，同時(shí)具有“清肺熱，治脈病”的靶點(diǎn)有12個(gè)，包括5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，ALOX5）、前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶1（prostaglandin-endoperoxide synthase 1，PTGS1）、PTGS2、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、蛋白磷酸酶2催化亞基α（protein phosphatase2 catalytic subunit α，PPP2CA）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL1B）、β2型腎上腺素受體（β2 adrenergic receptor，ADRB2）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGFB1）、磷酸二酯酶4B（phosphodiesterase 4B，PDE4B）、雙調(diào)蛋白（amphiregulin，AREG）、B淋巴細(xì)胞瘤2（B-cell lymphoma 2，BCL2）。ALOX5是白三烯（leukotrienes，LT）生物合成主要底物，LT是炎癥反應(yīng)的脂質(zhì)介質(zhì)，與哮喘和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[42]；Liu等[43]臨床研究報(bào)道了ALOX5與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，紅景天可能是通過(guò)干預(yù)ALOX5來(lái)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮功效相關(guān)的治療作用。PTGS表達(dá)與細(xì)胞鐵死亡密切相關(guān)，且具有促炎和抗炎的雙重作用，在組織缺血/再灌注損傷中表達(dá)顯著，紅景天可能是通過(guò)調(diào)節(jié)PTGS發(fā)揮治脈病的作用。Lee等[44]報(bào)道紅景天提取物可抑制IL-1β和TNF的生成減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)。McMillin等[45]發(fā)現(xiàn)TGF-β1可促進(jìn)MMP9的表達(dá)增加血腦屏障透過(guò)性，由此推測(cè)紅景天可能通過(guò)對(duì)二者的調(diào)節(jié)以發(fā)揮功效相關(guān)作用。Simats等[46]研究發(fā)現(xiàn)大鼠急性腦缺血后腦組織中AREG表達(dá)相對(duì)升高，紅景天提取物可能通過(guò)回調(diào)其表達(dá)發(fā)揮作用。綜上，紅景天苷可通過(guò)調(diào)節(jié)上述靶點(diǎn)發(fā)揮傳統(tǒng)功效相關(guān)作用，且多以發(fā)揮抗炎作用產(chǎn)生治療效果。此外，同時(shí)具有“清肺熱，治脈病”的成分31個(gè)，根據(jù)成分作用靶點(diǎn)頻數(shù)排序的前15個(gè)類(lèi)藥性化合物為沒(méi)食子酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸、紅景天苷、沒(méi)食子酸、咖啡酸、香草酸、檸檬酸、3-甲氧基沒(méi)食子酸、原兒茶酸、4-羥基肉桂酸、苯乙醇、兒茶素、小麥黃素、草質(zhì)素、表兒茶素（表3），可作為與紅景天“清肺熱，治脈病”功效相關(guān)的候選Q-Marker。

圖5 紅景天“功效-疾病-靶點(diǎn)-成分”網(wǎng)絡(luò)

表3 紅景天“清肺熱、治脈病”作用靶點(diǎn)頻數(shù)前15個(gè)類(lèi)藥性化合物

2.5 基于成分特有性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

紅景天系景天科紅景天屬植物大花紅景天的干燥根及根莖，為中醫(yī)和藏醫(yī)常用藥材。紅景天屬植物全世界共90多種，我國(guó)共計(jì)有73種、2個(gè)亞種、7個(gè)變種，主要以青藏高原等西部海拔2500 m以上高寒地區(qū)種類(lèi)分布最多[47]。紅景天屬植物含有的化學(xué)成分包括酚酸類(lèi)、黃酮類(lèi)、多糖類(lèi)、萜類(lèi)、氨基酸、微量元素等，已報(bào)道有280多個(gè)[48]。其中酚酸類(lèi)為紅景天屬的主要藥效成分，也是重要的化學(xué)標(biāo)志物和次生代謝產(chǎn)物。藏藥紅景天及其常用近緣品種雖具有相似的化學(xué)成分，如均含有紅景天苷、酪醇等成分，但在化學(xué)成分種類(lèi)及含量上存在差異性[49]。Li等[50]采用1H-NMR和HPLC法對(duì)大花紅景天、狹葉紅景天和長(zhǎng)鞭紅景天成分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)3種不同紅景天的主要差異成分包括紅景天苷、酪醇、沒(méi)食子酸、咖啡酸等，且大花紅景天以上4種次生代謝產(chǎn)物的含量均顯著高于其它2種。因此，上述成分可作為藏藥紅景天特有成分，具有一定的特征性。

2.6 基于質(zhì)量傳遞與溯源的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

建立全程質(zhì)量控制體系是中藥Q-Marker的應(yīng)用價(jià)值。中藥及其產(chǎn)品的形成經(jīng)歷了采收加工、炮制、提取精制、制劑工藝制備和藥物傳輸儲(chǔ)存等多個(gè)環(huán)節(jié)，到作用人體還要經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝過(guò)程，整個(gè)藥物從形成到發(fā)揮作用歷經(jīng)了無(wú)數(shù)個(gè)傳遞與變化[7]。因此，辨識(shí)和監(jiān)測(cè)中藥形成及作用全程中的化學(xué)物質(zhì)組及其變化規(guī)律，從中篩選出并建立可統(tǒng)領(lǐng)質(zhì)量控制體系的Q-Marker是非常有必要的。

紅景天中富含酚酸類(lèi)、黃酮類(lèi)、萜類(lèi)和氨基酸類(lèi)成分。本課題組前期采用TLC、HPLC以及UV-Vis法對(duì)不同施肥量、采收期和加工方式的大花紅景天化學(xué)成分進(jìn)行定性和定量分析，通過(guò)對(duì)總酚、總黃酮和總多糖以及沒(méi)食子酸、紅景天苷、酪醇、沒(méi)食子酸乙酯4種成分的測(cè)定，建立了紅景天栽培、采收加工的最佳條件[51]。同時(shí)，采用UHPLC- LTQ-Orbitrap高分辨質(zhì)譜儀，鑒定了紅景天藥材提取液中56個(gè)成分，同時(shí)也鑒別了外翻腸囊法模擬的體內(nèi)腸吸收液中成分47個(gè)，包括紅景天苷、酪醇、沒(méi)食子酸、沒(méi)食子酸乙酯、兒茶素、山柰素、山柰酚、咖啡酸、原兒茶酸、香草酸等化合物[52]。除此之外，大量文獻(xiàn)揭示了紅景天藥動(dòng)學(xué)和體內(nèi)過(guò)程，報(bào)道了紅景天吸收入血成分及體內(nèi)代謝成分[53]。Han等[54]從紅景天藥材中鑒別的65種成分，其中24個(gè)成分可以在ig大花紅景天的大鼠血漿中檢測(cè)到，包括紅景天苷、大花紅景天素、槲皮素、rosiridin、triandrin等。劉凱等[55]從阿爾茨海默癥模型大鼠血中檢測(cè)到大花紅景天成分42個(gè)，包括19個(gè)原型成分（紅景天苷、rosin、triandrin等）和23個(gè)相關(guān)代謝產(chǎn)物（原型為紅景天苷、沒(méi)食子酸乙酯、大花紅景天素等）。于浩楠等[56]從紅景天顆粒中測(cè)得49個(gè)化學(xué)成分，大鼠ig后血中移行成分26個(gè)，包括4個(gè)原型成分（紅景天苷、rhodioloside E、rhodiooctanoside和kenposide A）和22個(gè)代謝產(chǎn)物（原型為紅景天苷、咖啡酸、沒(méi)食子酸乙酯、槲皮素、山柰酚等）。結(jié)合本研究ADMET成分的預(yù)測(cè)分析與上述報(bào)道的紅景天藥材或成藥的血中移行成分，推測(cè)紅景天苷、大花紅景天素、槲皮素、沒(méi)食子酸乙酯、咖啡酸等可能是紅景天發(fā)揮藥理作用的直接成分。

2.7 基于成分可測(cè)性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

化學(xué)成分可測(cè)性是中藥Q-Marker確定要素之一。酚酸類(lèi)及其衍生物為作為紅景天主要活性成分，包括紅景天苷、酪醇、沒(méi)食子酸等成分通常作為紅景天及其成藥含量測(cè)定評(píng)價(jià)指標(biāo)。本課題組前期已開(kāi)展了大量紅景天成分含量測(cè)定研究，包括針對(duì)不同品種紅景天、不同的采收期以及不同加工方式的紅景天及其復(fù)方多血康膠囊中共有成分的定量檢測(cè)，其中可測(cè)的化合物有紅景天苷、酪醇、沒(méi)食子酸、沒(méi)食子酸乙酯、咖啡酸[51,57-59]。除此之外，紅景天中部分微量黃酮類(lèi)成分也通過(guò)HPLC、MS等技術(shù)進(jìn)行了含量測(cè)定。張杰等[60]采用HPLC-DAD法測(cè)定不同產(chǎn)地紅景天中ternatumoside Ⅱ、紅景天歐素、紅景天寧、草質(zhì)素、山柰酚、大花紅景天素等6個(gè)黃酮類(lèi)成分。趙亮等[61]采用LC-MS對(duì)紅景天中草質(zhì)素、蘆丁和山柰酚進(jìn)行測(cè)定。綜上所述，紅景天中這些酚酸類(lèi)和黃酮類(lèi)成分符合Q-Marker “可測(cè)性”的內(nèi)涵，可作為其候選Q-Marker。

2.8 基于復(fù)方配伍環(huán)境的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

復(fù)方是中藥臨床應(yīng)用的主要形式。同一藥材在不同復(fù)方配伍中發(fā)揮作用和藥效物質(zhì)也有一定的差異性。因此，中藥Q-Marker應(yīng)從組方配伍環(huán)境出發(fā)，根據(jù)臨床應(yīng)用最終效應(yīng)成分及臨床表達(dá)形式來(lái)確定。甘昌勝等[62]研究發(fā)現(xiàn)不同配方的復(fù)方紅景天和紅景天單方均具有很好的抗疲勞效果，其中配方三組效果最顯著，表明復(fù)方配伍后可增強(qiáng)紅景天的作用。劉桂花等[63]通過(guò)測(cè)定景紅顆粒復(fù)方中紅景天苷等含量變化，優(yōu)化了該方的提取工藝。肖鳳琴等[64]以紅景天苷等成分提取率為指標(biāo)，優(yōu)選的復(fù)方紅參丹富氧分散片的最佳提取工藝，并對(duì)活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。張婷等[65]測(cè)定了復(fù)方景川片中君藥紅景天主要成分紅景天苷和沒(méi)食子酸，二者具有很好的抗炎、抗氧化、防治心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病和腫瘤等作用。呂秀梅等[57]在明確紅景天復(fù)方多血康膠囊化學(xué)組成的基礎(chǔ)上，建立了紅景天苷、酪醇、沒(méi)食子酸等成分含量測(cè)定方法，初步揭示多血康膠囊藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。綜合上述復(fù)方分析，可將復(fù)方中主要成分紅景天苷、酪醇、沒(méi)食子酸等作為紅景天候選Q-Marker。

3 結(jié)語(yǔ)

中藥Q-Marker理論是以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)建立的，其中“有效性”是Q-Marker的核心要素，是中藥質(zhì)量控制的主要目的和根本目的。中藥有效性是對(duì)其“藥效”（傳統(tǒng)功效）、“藥性”（性味歸經(jīng)）的概括，藥效和藥性是中藥特有的功能屬性，二者從不同角度和層次體現(xiàn)中藥物質(zhì)基礎(chǔ)對(duì)機(jī)體作用的表達(dá)，可作為中藥“有效性”Q-Marker的確定依據(jù)。此外，中藥Q-Marker的確定還需要符合特有性、傳遞與溯源、可測(cè)性以及處方配伍4個(gè)原則。本研究基于Q-Marker“有效性”核心要素，從藏藥紅景天傳統(tǒng)功效主治“清肺熱，治脈病”角度著手，采用類(lèi)藥性分析及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，結(jié)合Q-Marker定義中其他4個(gè)原則的文獻(xiàn)分析，初步預(yù)測(cè)紅景天潛在Q-Marker。

初步網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紅景天中67個(gè)類(lèi)藥性化合物，作用于407個(gè)靶點(diǎn)，主要分布作用于肝、肺、心、腎、腦等組織，涉及1060種疾病，主要作用疾病59種，包括乳腺癌、肝癌、高血壓、哮喘、腦缺血、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、心衰、癲癇、阿爾茨海默病、糖尿病等。根據(jù)紅景天“清肺熱，治脈病”傳統(tǒng)功效，上述主要作用疾病中哮喘與“清肺熱”功效相關(guān)，高血壓、腦缺血、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化和心衰與“治脈病”功效相關(guān)。在此相關(guān)性基礎(chǔ)上建立的紅景天“功效-疾病-靶點(diǎn)-成分”網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，同時(shí)具有“清肺熱，治脈病”的功能靶點(diǎn)12個(gè)，包括ALOX5、PTGS1、PTGS2、TNF、PPP2CA、MMP9、IL1B、ADRB2、TGFB1、PDE4B、AREG、BCL2；同時(shí)具有“清肺熱，治脈病”的成分31個(gè)，根據(jù)成分作用靶點(diǎn)頻數(shù)進(jìn)行排序，前15個(gè)成分為沒(méi)食子酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸、紅景天苷、沒(méi)食子酸、咖啡酸、香草酸、檸檬酸、3-甲氧基沒(méi)食子酸、原兒茶酸、4-羥基肉桂酸、苯乙醇、兒茶素、小麥黃素、草質(zhì)素、表兒茶素。

根據(jù)中藥Q-Marker定義，結(jié)合上述預(yù)測(cè)結(jié)果與其他4個(gè)原則文獻(xiàn)分析，得到紅景天“清肺熱，治脈病”功效相關(guān)的主要候選Q-Marker，包括沒(méi)食子酸乙酯、紅景天苷、沒(méi)食子酸、草質(zhì)素、咖啡酸、兒茶素、原兒茶酸、香草酸等。但以上Q-Marker為初步預(yù)測(cè)結(jié)果，后期可開(kāi)展進(jìn)一步驗(yàn)證研究，包括功效相關(guān)藥理學(xué)、相關(guān)正常或病理情況下藥物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程等方面研究，以確定紅景天傳統(tǒng)功效關(guān)聯(lián)性Q-Marker，并建立可行的質(zhì)量分析和評(píng)價(jià)方法，為健全紅景天質(zhì)量控制體系提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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[64] 肖鳳琴, 弓佩含, 劉玉婷, 等.響應(yīng)面法優(yōu)選復(fù)方紅參丹富氧分散片的最佳提取工藝及活性研究 [J].中華中醫(yī)藥雜志, 2019, 34(4): 1780-1785.

[65] 張婷, 劉慶煥, 王文彤.UHPLC-ESI-MS/MS測(cè)定復(fù)方景川片中6種成分的含量 [J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2018, 35(11): 1627-1631.

Predictive analysis of traditional efficacy correlated Q-Marker of Tibetan medicine Rbased on network pharmacology

FAN Fang-fang1, 2, ZHANG Wen1, 2, YU Yang-yang1, 2, YANG Lu2, LI Xuan-hao2, ZHANG Yi1, 2, MENG Xian-li3

1.School of Ethnic Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2.Ethnic Medicine Academic Heritage Innovation Research Center, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 3.Academic Inheritance and Innovation Research Center for Ethnic Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China

To analyze the Q-Marker of Tibetan medicinethat correlated with traditional efficacy combining network pharmacology and document research based on core theory of TCM Q-Marker.Compounds database ofwas constructed through literature research and TCMID database.ADMET attributes of each component were calculated by FAFDrugs4 website, and drug-like compounds with similar physical and chemical properties were screened.The target of drug-like compounds ofwas predicted by BATMAN-TCM platform.Then these targets were imported into DAVID database to obtain tissue distribution.Target-related diseases were analyzed online by CTD platform.According to the definition of Q-Marker, the potential Q-Marker ofwas analyzed in combination with the relationship between drug-like compounds and traditional efficacy.A total of 67 drug-like compounds ofacted on 407 targets, mainly targeting tissues including liver, lung, kidney, heart and brain, involving 1060 diseases including cancer, hypertension, brain ischemia, myocardial ischemia, atherosclerosis, heart failure and asthma.Combination with the traditional effect theory of “clearing lung heat, treating pulse disease” and meridian tropism in lung and heart, recorded in 1986 edition of “”, the main involving effective ingredients ethyl gallate, gallic acid, salidroside, herbacetin, caffeic acid, catechin, protocatechuic acid, vanillic acid can be used as candidates forQ-Marker.Potential Q-Marker ofcould be effectively predicted by taking “effectiveness” as the core element and supplemented by analysis of other principles of Q-Marker.Further studies on efficacy related pharmacology and pharmacokinetics can be carried out for confirming its Q-Marker, and provide a basis for the formulation of scientific quality control standards.

Tibetan medicine;(Hook.f.et Thoms.) H.Ohba; network pharmacology; effectiveness; Q-Marker; ethyl gallate; gallic acid; salidroside; herbacetin; caffeic acid; catechin; protocatechuic acid; vanillic acid

R285

A

0253 - 2670(2021)22 - 6911 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.22.017

2021-04-29

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81973569）；國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2017YFC1703904）；四川省科技廳科技項(xiàng)目（2019YFSY0046，2020YFQ0032）；中醫(yī)藥行業(yè)科研專(zhuān)項(xiàng)（201507002）

范芳芳（1992—），女，博士研究生，從事中藥及民族藥藥效及物質(zhì)基礎(chǔ)研究。Tel: (028)61932600 E-mail: 1738170360@qq.com

通信作者：孟憲麗，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥及民族藥藥理與毒理研究。E-mail: xlm999@cdutcm.edu.cn

[責(zé)任編輯 李亞楠]