胎兒耳-腭-指綜合征的超聲表現及遺傳分析1例

王思爽 王 影 趙旭亮 廖文彬 李 玲 陳 程 俞 敏 田瑞霞

1 病例資料

孕婦，27歲，孕4產1，東南亞人，孕32周，于2019年12月在中國人民解放軍聯勤保障部隊第901醫院行產前超聲篩查：胎兒顏面部正中矢狀切面掃查示下頜短小內收，鼻尖低于上唇，脊柱冠狀切面示胸椎段3～5椎體排列紊亂且骶尾部椎體未見合攏上翹，對四肢進行掃查，雙足冠狀面示第二趾長于其余四趾，胎兒其他結構未見異常(見圖1)。孕婦有眼距寬、鼻梁塌及第二趾過長的體貌特征，否認孕期病毒感染及放射性物質、有毒有害物等接觸史。孕婦主訴：家族中有多名男性幼年夭折，原因不詳。孕婦第1胎為男孩，主要表現為小下頜、軟腭裂、雙足第2趾較長，曾因疑似皮羅氏綜合征行腭下修補術，預后較好，未做相關基因檢測。該孕婦足月后行剖宮產術，分娩一男嬰，查體發現新生兒下頜短小后縮，耳位低，右耳可見副耳，軟腭裂約2 mm，雙足第2趾明顯長于其他四趾(見圖2)。經家屬同意及醫院倫理委員會審批后采集新生兒及父母外周血各3 mL行全外顯子家系(trio-whole exome sequencing，trio-WES)檢測，結果顯示：新生兒FLNA基因發生半合子突變c.620C(exon3)>T(p.Pro207Leu)，此基因定位于Xq28(chrX:153596212)，其父為野生型，其母攜帶該雜合變異(見圖3)，診斷為耳-腭-指綜合征1型(otopalatodigital syndrome types 1，OPD1)，符合X染色體顯性遺傳(X-linked dominant inheritance，XD)。

圖2 出生后患兒面部特征及肢體體征

圖3 FLNA基因變異信息

2 討論

耳-腭-指綜合征譜系疾病(otopalatodigital syndrome spectrum disorders，OPDSD)是一組罕見的由FLNA基因突變引起的X連鎖顯性遺傳病，耳-腭-指綜合征1型(otopalatodigital syndrome type 1，OPD1)屬于OPDSD的亞型之一，此外其亞型還包括耳-腭-指綜合征2型(otopalatodigital syndrome type 2，OPD2)、梅爾尼克-針頭綜合征(Melnick-needles syndrome，MNS)和額干骺端發育不良(frontometaphyseal dysplasia，FMD)。到目前為止，在所有報道的OPD1和MNS患者中都存在FLNA突變，約70%的OPD2和57%的FMD患者中也發現了FLNA突變，絕大多數導致OPDSD的突變是錯義突變，通常位于FLNA的特定區域。

OPD1發病率約為1/100 000，是所有4種OPDSD中男性最輕微的表型，OPD1在胎兒期的表現不明確，故通常根據出生后患兒臨床特征和影像學表現做出診斷。主要的臨床特征包括眶上骨質增生、特征性畸形、耳聾、胸廓畸形和指趾異常(匙狀指尖、拇指遠端短而寬、第2趾過長和大腳趾縮短)等，嚴重呼吸窘迫綜合征導致的新生兒早期死亡是該疾病表現的新特征，女性通常表現出較輕的面部畸形，但偶爾也會受到與男性一樣嚴重的影響。國外學者Joksic等首次報道了一對夫婦連續2次懷孕產前超聲檢查，表現為明顯的面部畸形(眼距過寬、下頜畸形及腭裂)和指趾畸形，同時結合遺傳分析，診斷為OPD1。目前，國內關于OPD1的產前超聲特征表現尚罕見報道。本例患兒產前超聲顯示面部畸形并不典型，僅表現為下頜短小，鼻尖低平，對胎兒四肢進行掃查發現雙足第2趾長于其余四趾。出生后患兒表現為下頜小、耳位低且可見副耳、軟腭裂、雙足第2趾均明顯長于其余四趾，其中下頜小、軟腭裂及雙足第2趾較長的體征與孕婦第1胎的表現相似。該患兒產前超聲未能篩查出軟腭裂，分析原因可能是由于胎舌填塞于裂隙中，與軟腭聲阻抗差較小，超聲難以區分。此外，孕婦本人具有眼距寬、鼻梁塌及第2趾過長的體征。通過遺傳分析，結果顯示FLNA基因位于Xq28上，為X連鎖顯性遺傳，胎兒為男性，該基因為單拷貝，來源于母親，基因檢測結果與文獻報道相符。本例胎兒產前超聲檢出部分胸椎畸形，另發現面部較輕微的異常和第2足趾過長，因此在產前超聲檢查工作中，除篩查重大結構畸形，還要注意胎兒細微結構的觀察，在掃查肢體時，應遵循連續順序追蹤掃查法，詳細掃查肢體的遠端，如足底冠狀切面，觀察足趾形態、結構及排列順序，以防漏診足趾畸形；在掃查胎兒顏面部時，應盡可能通過矢狀位、冠狀切面、橫切面等多方位掃查，直至取得較滿意的檢查效果，仔細觀察胎兒上唇、下唇的連續性，測量眼距是否增寬及下頜是否短小后縮等。產前超聲檢查技術仍具有局限性，對于單純腭裂，由于胎兒骨性牙槽突的影響及腭的圓頂形結構，產前檢出率僅為0%～22%，超聲診斷較困難，雙耳畸形也常因胎兒體位、孕婦肥胖、羊水較少等因素影響而漏診。此外，應注意詢問孕婦家族史，結合家系情況進行全面分析。OPDSD不同亞型鑒別難度較大，產前診斷醫生可結合遺傳學分析，從而進一步確診。

本例患兒通過產前超聲規范化掃查，發現輕微的面部和足趾異常，脊柱畸形，再結合孕婦家系、患兒出生后的體貌特征以及遺傳學檢測，從而做出OPD1型的診斷。綜上所述，超聲醫師在工作中應重視掃查胎兒細微結構，提高綜合分析能力，聯合多學科檢查，進而有效提高診斷準確率。此外，X連鎖顯性遺傳由于存在X染色體失活問題，遺傳模式不能完全確定，是否存在男性攜帶此基因癥狀較女性更加嚴重，仍需進一步研究探討。