動物對應激反應的調節(jié)機理綜述

陳 維，鄭江濤，譚 濤

（禮藍（上海）動物保健有限公司，上海 200003）

免疫系統(tǒng)作為機體的防御系統(tǒng)，與神經(jīng)內分泌系統(tǒng)有著復雜而不可分割的關系。神經(jīng)內分泌系統(tǒng)是穩(wěn)定機體內環(huán)境的重要系統(tǒng)，這種聯(lián)系是通過3個調節(jié)系統(tǒng)共享的化學信息分子（神經(jīng)遞質、神經(jīng)肽、細胞因子）及其受體來實現(xiàn)的[1-2]。神經(jīng)內分泌因子及其免疫調節(jié)特性見表1。

表1 神經(jīng)-內分泌因子及其免疫調節(jié)特性

1 機體神經(jīng)系統(tǒng)對應激的反應與調節(jié)

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應與調節(jié)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是應激反應的調控中心。當機體受到應激刺激時，邊緣系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)最密切相關的部位（如皮質、杏仁核、海馬、橋腦藍斑等）會出現(xiàn)活躍的神經(jīng)傳導、神經(jīng)遞質和神經(jīng)內分泌改變。

下丘腦是維持機體穩(wěn)定的關鍵部位，而下丘腦-垂體系統(tǒng)是神經(jīng)系統(tǒng)的核心。當機體受到腦缺血等應激源刺激時，損傷區(qū)可能有白細胞和炎癥因子浸潤，導致INF-α、IL-6、IL-1、IL-2、TNF等細胞因子大量產(chǎn)生，進而導致下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元，促甲狀腺素釋放激素（TRH）神經(jīng)元，促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元，下丘腦皮質激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元，促甲狀腺素釋放激素（TRH）神經(jīng)元，下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元，下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（TRH）神經(jīng)元，刺激下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元、下丘腦皮質激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元、下丘腦促甲狀腺素釋放激素（TRH）神經(jīng)元、下丘腦促性腺激素釋放激素生長激素釋放激素（GHRH）神經(jīng)元產(chǎn)生相應的變化[3-4]。

在應激反應的早期研究中，應激可引起藍斑NE神經(jīng)元的激活和反應，藍斑投射區(qū)NE水平升高。這三大部位有著豐富的聯(lián)系,分泌CRH的神經(jīng)元位于下丘腦室旁核（PVN），其功能是刺激促腎上腺皮質激素 （ACTH）分泌及加強糖皮質激素（GC）的分泌，它還可以調節(jié)應激的情緒和行為反應，促進藍斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元的活動。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)元、5-羥色胺能神經(jīng)元、γ-氨基丁酸能神經(jīng)元和阿片肽能神經(jīng)元在應激過程中也有相應的變化，參與周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)應激反應[5-6]。

1.2 外周神經(jīng)系統(tǒng)的反應與調節(jié)

應激發(fā)生時，神經(jīng)系統(tǒng)的反應也可以由自主神經(jīng)系統(tǒng)控制，調節(jié)內分泌激素的分泌，從而影響全身[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)末梢在內毒素和某些炎癥介質的直接刺激下，能合成并迅速釋放降鈣素基因相關肽（CGRP），參與調節(jié)活動。

2 機體內分泌系統(tǒng)對應激的反應與調節(jié)

神經(jīng)系統(tǒng)受到應激都能引起內分泌腺功能的改變，應激時內分泌系統(tǒng)的活動與神經(jīng)系統(tǒng)密不可分；早在20世紀60年代Schally和Guillemin就成功分離純化了第1種促甲狀腺激素，發(fā)現(xiàn)了連接神經(jīng)系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)的物質[7]。

2.1 藍斑-交感-腎上腺髓質系統(tǒng)

2.1.1 該軸的相關激素

去甲腎上腺素（NE或NA），化學結構上也屬于兒茶酚胺，由腎上腺髓質合成和分泌，主要興奮α受體，具有很強的血管收縮作用，使全身小動脈和靜脈收縮（但冠狀血管擴張），外周阻力增加，血壓升高。

腎上腺素 (AD) 是腎上腺髓質的主要激素。當心臟停止時用來刺激心臟。

胰島素（ RI）是胰臟內的胰島β細胞分泌的一種蛋白質激素。機體內唯一降低血糖的激素，同時，它能促進糖原、脂肪和蛋白質的合成。

胰高血糖素也稱抗胰島素或胰島素B。由脊椎動物胰臟的胰島α

細胞分泌的一種激素，與胰島素相對抗，起著增加血糖的作用。

2.1.2 該軸應激激活通路

藍斑及其相關的去甲腎上腺素能神經(jīng)元在應激時經(jīng)去甲腎上腺能神經(jīng)元廣泛的纖維上傳至杏仁體、邊緣皮質、新皮質導致去甲腎上腺素（NA）釋放，引起相應的情緒反應；一直到脊髓的外側角，它調節(jié)交感神經(jīng)和腎上腺髓質的興奮，然后引起血漿腎上腺素和去甲腎上腺素濃度的迅速升高，調節(jié)機體對應激的急性反應，并介導一系列代謝和心血管代償機制，克服應激源對內環(huán)境的損害，如調節(jié)心律、外周血管阻力和抑制胰島素分泌刺激胰高血糖素的分泌。

同時，腦干去甲腎上腺素能神經(jīng)元與室旁核處的CRH神經(jīng)元有直接的纖維連接，這可能是下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)的關鍵結構[6，8]。交感-腎上腺髓質系統(tǒng)的強烈興奮主要參與調控機體對應激的急性反應，介導一系列的代謝和心血管代償機制以克服應激原對機體的威脅或對內環(huán)境的擾亂作用等，這些作用促使機體緊急動員，處于喚起狀態(tài)，有利于應付各種變化的環(huán)境。但強烈的交感-腎上腺髓質系統(tǒng)的興奮引起耗能和組織分解、血管痙攣、組織缺血、心律失常等。

2.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）

2.2.1 HPA軸的主要組成部分及相關激素

下丘腦室旁核（VPN）可以合成并分泌抗利尿激素和促腎上腺皮質激素釋放激素（CRF/CRH）。

在垂體前葉促腎上腺皮質激素釋放激素和抗利尿激素可以促進促腎上腺皮質激素（ACTH）的釋放，促腎上腺皮質激素進而作用于腎上腺皮質。

在ACTH的作用下可以合成糖皮質激素（GC），主要是皮質醇，糖皮質激素可以反饋作用于下丘腦和垂體（分別抑制CRH和ACTH的合成與分泌），形成反饋調節(jié)環(huán)路。

2.2.2 HPA軸應激反應通路

當應激信號傳入下丘腦室旁核（PVN）處后，CRF神經(jīng)元將神經(jīng)信號轉換為激素信號，使CRF增多，經(jīng)軸突或垂體門脈系統(tǒng)入垂體前葉，使ACTH分泌增加，ACTH進而在與腎上腺皮質束狀帶、網(wǎng)狀帶上的相應受體結合后，使之分泌大量類固醇激素，尤其是糖皮質激素（GC），從而在應激中發(fā)揮抵抗有害刺激的重要作用（圖1）。

圖1 下丘腦-垂體-腎上腺軸

糖皮質激素在提高應激動物的適應性方面起著重要作用，但糖皮質激素的免疫抑制作用已被廣泛證實。糖皮質激素可以減少淋巴細胞的數(shù)量和單核吞噬細胞的功能[9]。由于糖皮質激素與免疫系統(tǒng)的密切關系，應激時糖皮質激素的升高是產(chǎn)生免疫抑制的重要機制[8]。

HPA軸參與應激反應的免疫調節(jié)。一方面，糖皮質激素在應激反應中通過HPA軸的適當激活而釋放，對維持正常的免疫應答和預防過度反應引起的自身免疫性疾病具有重要的生理意義；相反，HPA軸的過度激活會抑制機體的免疫功能，使機體易患某些疾病。

2.3 下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPTA軸）

2.3.1 該軸主要組成部分及相關激素

下丘腦室旁核（VPN）合成并分泌促甲狀腺激素釋放激素（TRH）并作用于垂體前葉。

垂體前葉分泌的促甲狀腺激素（TSH）促進甲狀腺激素合成和分泌的全過程。一方面是由下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）促進，另一方面是由甲狀腺激素的反饋抑制，血液中的T4和T3濃度對TSH和TRH的釋放均有負反饋調節(jié)作用。

在甲狀腺合成并分泌甲狀腺素，T3是三碘甲狀腺原氨酸； T4是 四碘甲狀腺原氨酸。

2.3.2 該軸的激活通路

下丘腦釋放TRH而促進垂體TSH的分泌，TSH促進甲狀腺素的分泌。反過來，下丘腦產(chǎn)生的生長抑素，能抑制TSH分泌細胞對TRH的反應。可見TSH的分泌受下丘腦刺激和抑制的調節(jié)，而TRH則起著一定的調節(jié)作用。垂體TSH的合成與分泌不僅受下丘腦控制，還受靶腺激素的反饋調節(jié)（圖2）。

圖2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸

在急性冷應激反應中，寒冷信號經(jīng)皮膚感受器傳到下丘腦，使TRH分泌增加，TRH自正中隆起釋放到垂體門脈靜脈，通過垂體門脈系統(tǒng)，隨血流進入垂體前葉，促進TSH的釋放，促進泌乳素（PLR）的釋放，TSH進一步作用于甲狀腺，TSH首先促使甲狀腺球蛋白水解，釋 放T4、T3 ，使T3，T4合成、分泌增多，產(chǎn)生相應外周效應[8，10]。隨后增強碘泵活動，促進腺泡上皮聚碘，以及加強碘的活化、酪氨酸碘化和激素的合成等過程。

當血液中游離的T3、T4濃度增高時，將反饋調節(jié)腺垂體產(chǎn)生抑制蛋白，減少TSH的釋放和合成；同時，垂體前葉對TRH的反應減弱。TRH過低時，TSH的分泌受到負反饋的抑制；TRH過多時，TSH的分泌即增多，從而促進甲狀腺激素的釋放，通過這種反饋調節(jié)機制，使血中甲狀腺激素的濃度保持在正常范圍內。

2.4 下丘腦-垂體-性腺軸 （HPGA軸）

2.4.1 該軸主要包括以下3個部分

下丘腦生殖核團分泌神經(jīng)生殖激素：促黃體生成素釋放激素（GnRH ，促性腺素釋放激素 ），作用于垂體。

垂體前葉分泌生殖激素，如卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH），作用于性腺。

性腺分泌生殖激素，卵巢主要產(chǎn)生雌性激素、孕激素 、松弛素（肽）；睪丸產(chǎn)生睪丸酮；胎盤促性腺激素；人類絨毛膜促性腺激素（HCG）。

2.4.2 該軸的激活通路

控制GnRH分泌的高級神經(jīng)中樞位于大腦基底部的中樞神經(jīng)的邊緣系統(tǒng)，下丘腦存在著兩個調節(jié)GnRH的分泌中樞，即持續(xù)中樞和周期中樞。持續(xù)中樞持續(xù)不斷地促進GnRH的分泌；周期中樞呈周期性活動狀態(tài)，它對外界環(huán)境、甾體激素（腎上腺皮質激素和性激素）和促性腺激素水平十分敏感。

各種內外因素，如繁殖季節(jié)的各種因素、季節(jié)性繁殖的動物、交配刺激時誘發(fā)排卵的動物，異性的氣味、姿態(tài)、鳴叫等都構成強烈的刺激，通過感覺器官傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同水平的中樞，反射性地調節(jié)釋放激素的分泌。下丘腦分泌的GnRH通過門脈系統(tǒng)的微血管傳遞至垂體前葉，促進FSH和LH合成和分泌。性腺（睪丸和卵巢）在促性腺激素的作用下，分泌睪酮、雌激素和孕酮；性腺激素、促性腺激素（LH、FSH）和GnRH（圖3）。

圖3 下丘腦-垂體-性腺軸

下丘腦-垂體-性腺軸的性腺激素通過體液途徑作用于下丘腦，調節(jié)GnRH的分泌，稱為長反饋。比如在性周期中，雌激素一般起負反饋作用，而在一定階段，雌激素峰值對GnRH分泌有正反饋作用，促使發(fā)情動物釋放大量LH，形成排卵前峰值，引起排卵。孕酮抑制GnRH的分泌。FSH和LH對下丘腦GnRH分泌的反饋作用稱為短反饋。血液中GnRH水平對其自身分泌也有負反饋作用，稱為超短反饋。這些調節(jié)機制不僅維持了動物GnRH的正常生理水平，而且引起了釋放激素水平的生理波動，從而保證了動物的正常生理功能。下丘腦-垂體-性腺軸的不協(xié)調，造成生殖激素作用的紊亂，常常是導致家畜不孕或不育的重要原因。

3 總結

神經(jīng)內分泌和免疫系統(tǒng)的相互聯(lián)系，為保障機體的健康提供了一個近乎完美的調節(jié)系統(tǒng)，任何水平的應激反應都能使機體生理失去平衡，對感染、炎癥或自身免疫性疾病的易感性增強，因此，機體自身通過內分泌激素和神經(jīng)遞質的調節(jié)作用，來應對外界環(huán)境的變化。當應激反應超過機體能承受的限度，則需要通過增加動物營養(yǎng)，補充多維、電解質和功能性的氨基酸等營養(yǎng)補劑（如強力拜固舒）來緩解應激對動物的持續(xù)性損傷，保障動物機體的正常生長繁殖機能。