血漿FGF23及Ang2水平預測急性呼吸窘迫綜合征患者并發急性腎損傷的價值分析

徐慈，李亞茜，項濤，谷純偉，童同

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一種以肺—毛細血管通透性增高、肺間質水腫為特征的肺部炎性損傷性疾病，急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是感染、膿毒癥、大手術創傷后發生的急性腎功能衰竭。ARDS合并AKI時，患者往往病情較重，進展迅速，易發生多臟器功能障礙，病死率增加[1]。探尋ARDS并發AKI相關生物標志物可指導臨床治療決策、病情監測、評估治療效果。成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)是磷酸鹽穩態最重要的調節因子，AKI患者FGF23水平增高，被認為是AKI診斷和預后的標志物[2]。血管生成素2(angiopoietin 2，Ang2)是內皮損傷標志物，反映內皮和血管舒張功能受損程度，與膿毒癥合并AKI有關[3-4]。目前FGF23、Ang2與ARDS并發AKI的相關報道少見，鑒于此，本研究擬探討血漿FGF23、Ang2預測ARDS并發AKI的價值，旨在為臨床診斷提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年9月—2020年10月成都市第三人民醫院收治ARDS患者210例，其中合并AKI 86例(AKI組)，未合并AKI 124例(NAKI組)。AKI組男53例，女33例，年齡50～69(57.35±3.26)歲；體質量指數21～26 kg/m2，中位數24.12 kg/m2；基礎疾?。禾悄虿?2例，高血壓45例，冠心病12例，高脂血癥30例；ARDS病因：嚴重感染42例，創傷20例，休克13例，其他11例；ARDS分級；輕度17例，中度30例，重度39例。根據國際改善全球腎臟病預后組織AKI分期標準[6]將AKI組分為1～2期亞組[腎小球濾過率(eGFR)≥60 ml·min-1·1.73 m-2]42例；3～5期亞組(eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2或透析)44例 。NAKI組男79例，女45例，年齡51～70(56.12±3.02)歲；體質量指數20～25 kg/m2，中位數24.02 kg/m2；基礎疾病：糖尿病53例，高血壓47例，冠心病25例，高脂血癥46例；ARDS病因：嚴重感染52例，創傷33例，休克21例，其他18例；ARDS分級：輕度47例，中度62例，重度15例。2組患者性別、體質量指數、糖尿病、冠心病、高脂血癥、ARDS病因比較差異無統計學意義(P>0.05)，AKI組年齡、高血壓比例、ARDS分級重度比例高于NAKI組(P<0.05)。本研究獲得醫院倫理委員會批準(倫批號20180624)，全部患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合2012年柏林新定義ARDS診斷標準[5]；②原發病病程<7 d；③年齡18歲以上；④符合AKI診斷標準[6]: 48 h內血肌酐(SCr)升高≥26.5 μmol/L；7 d內SCr升至≥1.5倍基線值；連續6 h尿量<0.5ml·kg-1·h-1；排除原發性腎病及系統性紅斑狼瘡、高血壓、大手術后等其他因素引起的繼發性腎功能損傷。(2)排除標準：①心源性肺水腫、大面積肺不張、大量胸腔積液；②原發或繼發性腎功能損傷；③臨床資料缺失。

1.3 觀測指標與方法 患者入院24 h內采集外周靜脈血6 ml分裝于抗凝試管和干燥試管，每管3 ml，抗凝試管標本直接離心取血漿，干燥試管標本待血液凝固后取上層血清備用。

1.3.1 血漿FGF23、Ang2檢測：采用Model 550酶標儀(美國伯樂生命醫學產品公司)以酶聯免疫吸附法檢測血漿FGF23、Ang2水平，試劑盒購自美國R&D公司。

1.3.2 腎功能指數檢測：以日本Olympus公司生產AU400型全自動生化分析儀檢測血清尿素氮(BUN)、SCr水平，雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗檢測血清胱抑素C(CysC)水平。

1.3.3 ARDS分級評定[5]： 氧合指數(PaO2/FiO2) 201～300 mmHg為輕度， 101～200 mmHg為中度， ≤100 mmHg為重度。

2 結 果

2.1 各組血漿FGF23、Ang2水平比較 AKI組血漿FGF23.、Ang2水平高于NAKI組(P<0.05)；AKI 3～5期亞組血漿FGF23，Ang2水平高于AKI 1～2期亞組(P<0.05)，見表1。

表1 AKI組、NAKI組及不同AKI分期亞組血漿FGF23、Ang2水平比較

2.2 2組腎功能指標比較 AKI組血清BUN、SCr、CysC水平高于NAKI組(P<0.01)，eGFR低于NAKI組(P<0.01)，見表2。

表2 AKI組、NAKI組患者腎功能指標比較

2.3 血漿FGF23、Ang2與AKI分期、腎功能相關性分析 血漿FGF23、Ang2水平與AKI分期、BUN、SCr、CysC水平呈正相關(P<0.01)，與eGFR水平呈負相關(P<0.01)，見表3。

表3 血漿FGF23、Ang2與AKI分期、腎功能相關分析 (r/P)

2.4 Logistic回歸分析ARDS并發AKI的危險因素 Logistic回歸方程納入年齡、高血壓(賦值：0=否，1=是)、ARDS分級(賦值：1=輕度，2=中度，3=重度)，BUN、SCr、CysC、eGFR、FGF23、Ang2(連續性變量直接代入未賦值)，以ARDS并發AKI為因變量(0=否，1=是)， 最終高血壓、ARDS分級重度及高水平SCr、FGF23、Ang2是ARDS并發AKI的危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 ARDS并發AKI危險因素的Logistic回歸分析

2.5 血漿FGF23、Ang2預測ARDS患者并發AKI的價值分析 ROC分析結果表明，血漿FGF23、Ang2及二者聯合預測ARDS患者并發AKI的曲線下面積(AUC)分別為0.709、0.771、0.934，二者聯合高于血漿FGF23和Ang2單獨預測效能(z=2.698、2.302，P=0.002、0.009)，見圖1、表5。

圖1 血漿FGF23、Ang2預測ARDS患者并發AKI的ROC圖

表5 血漿FGF23、Ang2預測ARDS患者并發AKI的效能分析

3 討 論

腎臟—肺交互作用可能加重或惡化ARDS并發AKI患者的結局，ARDS產生的高碳酸血癥可影響血流動力學，引起遠程氧化應激，激活腎血管緊張素醛固酮系統，引起腎血管網收縮，導致腎功能惡化[7-9]。AKI時對有毒物質清除障礙，可誘導炎性反應、氧化應激、免疫麻痹、細胞損傷和凋亡等引起肺損傷和水腫，加重ARDS病情[10]。ARDS并發AKI增加臨床治療難度和患者醫療負擔，增加多器官衰竭和死亡風險[11-13]。因此及時評估ARDS并發AKI風險十分重要，BUN、SCr是評估腎功能的關鍵指標，但是BUN、SCr受性別、年齡、利尿劑、尿路梗阻等影響較大，對腎損傷反應較慢，導致AKI診斷延遲。

本研究發現，AKI組患者血漿FGF23水平高于NAKI組，且血漿FGF23水平與AKI分期和腎功能均存在一定關系，回歸分析結果顯示，高水平FGF23是ARDS并發AKI的危險因素之一，說明FGF23參與ARDS并發AKI及腎功能進行性加重過程，FGF23水平可反映腎功能受損程度。FGF23是一種由骨細胞釋放的強效磷激素，在磷酸鹽和維生素D穩態中發揮重要作用，并在AKI中升高[14-15]。現有研究顯示，血清FGF23水平隨著腎功能損傷的進行性加重而升高，并可引起鈣磷代謝異常和紊亂[16]，FGF23已成為一種與AKI和危重患者死亡相關的生物標志物。推測FGF23參與ARDS并發AKI的機制為：FGF23可增加超氧化物水平，促進氧化應激反應，抑制一氧化氮生物利用度，誘導血管內皮功能障礙[17-18]。FGF23通過與其受體FGFR2結合抑制趨化因子和整合素激活，抑制宿主免疫防御反應，通過激活FGF受體亞型4 (FGFR4)，激活肝細胞鈣調神經磷酸酶信號，刺激包括C反應蛋白在內的炎性細胞因子分泌，加重AKI炎性反應[19-20]。由此可見，FGF23可能通過誘導ARDS氧化應激、免疫抑制和炎性反應導致腎功能損傷，可作為ARDS并發AKI評估的潛在指標。

內皮細胞失調在AKI中發揮重要作用，Ang是血管發育、成熟所必需的血管生成因子，包括Ang1及其拮抗劑Ang2，Ang1可穩定內皮細胞，具有保護作用，Ang2則促進血管通透性增高，導致血液滲漏和組織水腫[21]。本研究結果表明，血漿Ang2水平隨著AKI分期、BUN、SCr、CysC水平增高和eGFR降低而增高，提示血漿Ang2與ARDS患者腎功能損傷密切相關，回歸分析結果證實，血漿Ang2水平增高是導致ARDS并發AKI的危險因素。梁維等[22]研究結果顯示，膿毒癥合并AKI患者血清Ang2水平明顯增高。動物研究顯示，Ang2在大鼠腎急性缺血再灌注損傷中表達升高，Ang2通過誘導腎臟內皮祖細胞增殖和血管生成，參與腎損傷過程[23-24]。分析Ang2可能通過誘導ARDS患者腎血管內皮細胞損傷參與AKI過程，Ang2是診斷AKI的潛在生物學指標。

本研究ROC分析結果顯示，血漿FGF23、Ang2在預測ARDS患者并發AKI中具有一定價值，臨床報道顯示，Ang2鑒別膿毒癥早期AKI的AUC達0.73，血清FGF23預測兒童心臟術后AKI的AUC達0.74[22]，與本研究結果接近。將2種指標聯合用于預測ARDS患者并發AKI后發現，聯合預測效能明顯高于單項指標，提示血漿FGF23、Ang2水平均增高可能預示更高的腎損傷風險，對臨床更有警示意義。

綜上，ARDS并發AKI患者血漿FGF23、Ang2水平均增高，高水平FGF23、Ang2與ARDS患者AKI發生及腎功能損傷程度密切相關。血漿FGF23、Ang2可作為ARDS患者腎損傷的預測因子，血漿FGF23和Ang2聯合檢測可提高AKI的預測效能。本研究局限性在于未觀測ARDS并發AKI患者血漿FGF23、Ang2動態變化，血漿FGF23、Ang2與AKI患者預后的關系尚待進一步探討。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

徐慈：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;李亞茜：課題設計，論文修改；項濤：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;谷純偉：進行統計學分析;童同：資料搜集整理