不同劑量阿托伐他汀鈣治療對冠心病合并高血壓患者血脂、血管內(nèi)皮功能及動(dòng)態(tài)血壓水平的影響

宋曉燕，張毅，雷小寶，費(fèi)利霞，王麗萍

1.西安理工大學(xué)醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710048；

2.西安理工大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，陜西 西安 710048；

3.西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710054

受生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)變化的影響，我國冠心病、高血壓的發(fā)病率逐年升高，而且多數(shù)患者為冠心病合并高血壓[1]。冠心病是由冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死而產(chǎn)生的一種心臟病，分為急性冠狀動(dòng)脈綜合征、穩(wěn)定性冠心病兩種類型[2]。高血壓是以血壓持續(xù)性升高為主要表現(xiàn)的常見疾病，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且常伴隨血脂異常，易誘發(fā)各種并發(fā)癥，嚴(yán)重者危及生命健康[3]。因此，需積極控制冠心病合并高血壓患者的血脂、血壓水平，改善血管內(nèi)皮功能，減少心腦血管事件帶來的風(fēng)險(xiǎn)。阿托伐他汀鈣是臨床公認(rèn)的降血脂藥物，屬于合成類的羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-COA)抑制劑。近年研究顯示其不僅能夠有效降低血脂，還能通過抗炎、抗氧化等控制血壓，改善血管內(nèi)皮功能[4]。那么，阿托伐他汀鈣的這種作用是否呈劑量依耐性，相關(guān)研究較少。本研究旨在探討不同劑量阿托伐他汀治療冠心病合并高血壓的效果及可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2020年1月于西安理工大學(xué)醫(yī)院門診就診且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的106例冠心病合并高血壓患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為強(qiáng)化組和常規(guī)組各53例。強(qiáng)化組患者中男性30例，女性23例；年齡51～78歲，平均(62.50±5.87)歲；病程1～20年，平均(7.82±1.44)年；高血壓分級：1級15例，2級28例，3級10例。常規(guī)組患者中男性31例，女性22例；年齡50～76歲，平均(63.20±5.92)歲；病程1～20年，平均(7.85±1.50)年；高血壓分級：1級16例，2級25例，3級12例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合冠心病[5]及原發(fā)性高血壓[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡50～80歲；③近期未服用他汀類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②心、肝、腎功能嚴(yán)重不全者；③伴有嚴(yán)重心力衰竭者；④伴有惡性腫瘤者；⑤對他汀類藥物過敏者。

1.3 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)對癥治療，包括糾正水電解質(zhì)平衡、酸堿平衡等。用藥方案為氨氯地平(國藥準(zhǔn)字H20083524，常州制藥廠有限公司，5 mg/片)+阿托伐他汀鈣(國藥準(zhǔn)字H20051408，輝瑞制藥有限公司，20 mg/片)，常規(guī)組氨氯地平劑量為5 mg/次，1次/d；阿托伐他汀鈣劑量為20 mg/次，1次/d；強(qiáng)化組氨氯地平劑量為5 mg/次，1次/d，阿托伐他汀鈣劑量為40 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)用藥1個(gè)月，治療期間遵醫(yī)囑清淡飲食、按時(shí)作息、適當(dāng)活動(dòng)。

1.4 觀察指標(biāo) ①血脂水平：于治療前后采集患者空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀測定患者血脂水平，包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，采血前24 h禁止飲酒、避免高脂飲食。②血管內(nèi)皮功能：于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，分別采用硝酸還原酶法、放射免疫法檢測內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)水平。③動(dòng)脈血壓：采用無創(chuàng)便攜式24 h動(dòng)脈血壓監(jiān)測儀(日本尼桑)監(jiān)測患者動(dòng)態(tài)血壓，使用方法：將袖帶固定在患者左上肢，檢查充氣是否合格，設(shè)置白天(8：00～20：00)隔30 min測量一次，夜間(20：00～8：00)隔1 h測量一次，患者在測量期間正常活動(dòng)即可。測量指標(biāo)包括：24 h平均收縮壓(24 h SBP)、24 h平均舒張壓(24 h DBP)、收縮壓變異性(SBPV)、舒張壓變異性(DBPV)。④不良反應(yīng)：記錄兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t值檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t值檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血脂水平比較 治療前，兩組患者的TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的TG、TC、LDL-C水平均降低，HDL-C水平升高，且強(qiáng)化組TG、TC、LDL-C水平明顯低于常規(guī)組，HDL-C水平明顯高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的血脂水平比較(±s，mmol/L)

表1 兩組患者治療前后的血脂水平比較(±s，mmol/L)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別例數(shù)TG TC HDL-C LDL-C治療后1.53±0.30a 1.82±0.39a 4.291 0.001強(qiáng)化組常規(guī)組t值P值53 53治療前2.24±0.56 2.25±0.51 0.096 0.924治療后1.59±0.37a 2.03±0.42a 5.723 0.001治療前5.35±0.86 5.32±0.84 0.182 0.856治療后3.28±0.72a 4.11±0.75a 5.812 0.001治療前1.06±0.22 1.07±0.19 0.250 0.803治療后1.54±0.31a 1.30±0.26a 4.318 0.001治療前2.79±0.47 2.74±0.42 0.577 0.565

2.2 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的NO、ET-1水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的NO水平升高，ET-1水平降低，且強(qiáng)化組患者的NO水平明顯高于常規(guī)組，ET-1水平明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后的動(dòng)態(tài)血壓水平比較 治療前，兩組患者的24 h SBP、24 h DBP、SBPV、DBPV比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的24 h SBP、24 h DBP、SBPV、DBPV明顯降低，強(qiáng)化組明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的動(dòng)態(tài)血壓水平比較(±s，mmHg)

表3 兩組患者治療前后的動(dòng)態(tài)血壓水平比較(±s，mmHg)

注：與本組治療前比較，a P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

組別例數(shù)24 h SBP 24 h DBP SBPV DBPV治療后7.63±1.18a 8.70±1.29a 4.456 0.001強(qiáng)化組常規(guī)組t值P值53 53治療前153.27±12.65 152.54±11.87 0.306 0.760治療后121.49±9.85a 134.26±10.33a 6.513 0.001治療前94.50±7.86 93.31±7.74 0.785 0.434治療后81.36±6.50a 87.59±6.62a 4.889 0.001治療前13.82±2.74 13.66±2.71 0.299 0.766治療后9.15±2.10a 10.85±2.46a 3.826 0.001治療前10.24±2.55 10.31±2.50 1.253 0.213

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 強(qiáng)化組患者治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率為22.64%，與常規(guī)組的16.98%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.532，P=0.465>0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

冠心病合并高血壓是老年人常見疾病，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，其中血脂異常是最重要的危險(xiǎn)因素，其不僅會(huì)損傷血管內(nèi)皮，還會(huì)增加斑塊的形成[7]。因此，調(diào)脂是治療冠心病合并高血壓重要一步。阿托伐他汀鈣是第三代他汀類藥物，具有半衰期長、吸收快、易代謝等優(yōu)點(diǎn)，是臨床應(yīng)用較為廣泛的一種調(diào)脂藥物。其主要作用機(jī)制是通過抑制HMG-COA和上調(diào)低密度脂蛋白(LDL)受體，使血清中LDL清除增多，從而降低TC和LDL-C水平；同時(shí)還能降低TG、升高HDL-C，但是其作用強(qiáng)度較弱[8]。阿托伐他汀鈣說明書顯示，其臨床最大劑量為80 mg，但不良反應(yīng)較多，推薦劑量為20 mg。因此，本研究探討20 mg、40 mg劑量的阿托伐他汀治療對冠心病合并高血壓患者血脂、血管內(nèi)皮功能及動(dòng)態(tài)血壓水平的影響。

本研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化組患者治療后的TG、TC、LDL-C水平明顯低于常規(guī)組，HDL-C水平明顯高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示40 mg劑量的阿托伐他汀鈣的降脂作用更強(qiáng)。既往研究指出，阿托伐他汀鈣治療冠心病對劑量呈明顯的依耐性，高劑量(40 mg)對各項(xiàng)指標(biāo)的改善效果更好[9]。認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化的形成與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，高血壓、高血脂、炎性因子、氧化因子等的存在，會(huì)引起血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能損傷，造成血管內(nèi)皮的供體-NO生成減少、利用度下降，從而使脂質(zhì)趁機(jī)進(jìn)入血管內(nèi)皮，發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。ET-1和NO均由內(nèi)皮細(xì)胞生成、分泌，其中NO能使血管舒張，EI-1能使血管收縮，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷，NO/ET-1發(fā)生失衡，導(dǎo)致血管舒張作用降低、收縮功能增強(qiáng)，使血壓升高[10]。NO/ET-1是臨床評估血管內(nèi)皮功能最常用的指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化組患者的NO水平明顯高于常規(guī)組，ET-1水平明顯低于常規(guī)組，說明高劑量的阿托伐他汀鈣對血管內(nèi)皮的改善作用更強(qiáng)。這與臨床眾多實(shí)驗(yàn)報(bào)道結(jié)果相符[11-12]，阿托伐他汀鈣對血管內(nèi)皮的改善作用與劑量有關(guān)，當(dāng)提高其用量時(shí)，其內(nèi)皮功能改善作用及抗炎作用會(huì)隨之增強(qiáng)。

與常規(guī)診室血壓相比，動(dòng)態(tài)血壓能夠更真實(shí)、全面地反映患者日常生活狀態(tài)下的血壓變化，預(yù)測及評估血壓的價(jià)值更高[13]。血壓變異性指個(gè)體在一定時(shí)間內(nèi)的血壓波動(dòng)狀況，可用24 h動(dòng)態(tài)血壓的標(biāo)準(zhǔn)差來反映。大量研究顯示，高血壓患者的血壓變異性與患者血管內(nèi)皮功能、動(dòng)脈粥樣硬化程度、代謝狀態(tài)相關(guān)，因此探究患者的血壓變異性有助于評估患者病情[14]。本研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化組患者的24 h SBP、24 h DBP、SBPV、DBPV均明顯低于常規(guī)組，提示高劑量的阿托伐他汀鈣可以增強(qiáng)血壓控制效果，減小血壓波動(dòng)。曾勇等[14]在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中指出，阿托伐他汀鈣片具有較好的較好的降壓效果，與其他降壓藥聯(lián)用效果更佳。他汀類藥物的不良反應(yīng)較多，常見的有皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、肌肉毒性等，本研究中強(qiáng)化組和常規(guī)組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，說明40 mg阿托伐他汀鈣不良反應(yīng)可控，較為安全，與既往類似報(bào)道結(jié)果一致[15]。

綜上所述，高劑量阿托伐他汀鈣應(yīng)用于冠心病合并高血壓患者的治療，能更好地降低血脂，改善血管內(nèi)皮，其降壓作用更明顯，且不會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)。