慢性阻塞性肺疾病急性加重期病原菌分布及耐藥性分析

佟飛，李研，張秋

北京市和平里醫院呼吸科，北京 100013

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的呼吸道疾病，不但會影響患者的生活質量，還是導致患者死亡的重要因素，已成為全球第三大死亡率原因[1]。COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是導致患者肺功能惡化和死亡率增加的主要原因，也是患者導致患者住院治療的重要因素[2]。呼吸道感染是誘發AECOPD的重要因素，及時有效的抗生素治療是控制AECOPD癥狀、改善預后的關鍵[3]。既往認為AECOPD常見病原菌是流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌等，近年來，隨著抗生素的廣泛應用，致病菌和耐藥性發生了很大變化，研究顯示，不同地區的AECOPD患者病原菌及細菌耐藥性均存在較大差異[4-5]。本研究選擇近年來在我院就診的AECOPD患者作為研究對象，探討患者的病原菌分布并分析其耐藥性，為本地區AECOPD患者的抗生素選擇提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2018年6月在北京市和平里醫院就診的237例符合以下納入和排除標準的AECOPD患者作為研究對象。納入標準：①COPD患者癥狀急性加重，超出日常變異，需要改變日常用藥，符合AECOPD的診斷標準和分級標準，按病情嚴重程度分為Ⅰ～Ⅳ級[6]；②發病至入院在72 h內；③年齡50～80歲，性別不限；④入組前4周內未應用過抗生素治療；⑤患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①合并肺結核、肺栓塞、肺腫瘤、間質性肺纖維化、支氣管哮喘等疾病者；②肺外感染病灶引發肺部感染者。237例患者中男性173例，女性64例；年齡54～79歲，平均(67.24±8.37)歲；病程1～14年，平均(7.24±5.48)年；病情分級Ⅰ級39例，Ⅱ級51例，Ⅲ級72例，Ⅳ級75例。

1.2 AECOPD的診斷標準[6-7]肺功能檢查存在氣流受限，應用支氣管舒張劑后FEV1/FVC<0.7，即確診。短期內出現或反復出現呼吸困難、咳嗽、多痰等急性起病和癥狀加重，且異于正常的日間變異。

1.3 研究方法

1.3.1 痰液收集 患者入院第1日清晨首先采用清水漱口3次以上，去除口腔內雜菌，然后用力出氣管深部痰液至無菌痰標本盒中，痰液合格標準：每低倍視野鱗狀上皮細胞<10個，多核白細胞>25個，標本不符合者重新取樣[8]。

1.3.2 病原菌鑒定 參照《全國臨床檢查操作規程》[9]常規分離培養病原菌，連續兩次培養為同一細菌，即定義為可靠致病菌，按照美國臨床標準委員會(NCCLS)標準判定。

1.3.3 藥物敏感性分析 采用全自動微生物分析系統及其配套藥敏卡，同時結合K-B瓊脂擴散法進行體外藥敏試驗，采用美國臨床和實驗室標準協會(clinical and laboratory standards institute，CLSI)標準[10]對結果進行判定。

1.4 統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行統計學分析。計數資料采用率或百分比表示，采用描述性分析。

2 結果

2.1 患者病原菌感染情況 237例患者共有126例檢出病原菌，檢出率為53.16%，126例患者共檢出病原菌308株，革蘭陰性菌220株，占71.43%，革蘭陽性菌51株，占16.56%，真菌37例，占12.01%，見表1。

2.2 主要病原菌耐藥性分析

2.2.1 主要革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥性 分析銅綠假單胞菌對頭孢唑啉、氨芐西林、復方新諾明、氨芐西林/舒巴坦、呋喃妥因耐藥率均為100%，對美羅培南和亞胺培南耐藥率最低；大腸埃希菌耐藥性較高的抗生素有頭孢曲松(82.61%)、氨芐西林(76.09%)、復方新諾明(63.04%)、頭孢他定(56.52)，對亞胺培南和美羅培南無耐藥性；肺炎克雷伯菌耐藥性較高的抗生素有頭孢唑啉(90.24%)、氨芐西林(82.93%)、頭孢曲松(73.17%)和呋喃妥因(68.29%)，對阿米卡星、妥布霉素無耐藥性；陰溝腸桿菌耐藥性較高的抗生素有頭孢唑啉(81.82%)、氨芐西林(68.18%)、頭孢曲松(63.64%)和頭孢他定(63.64%)，對美羅培南和亞胺培南無耐藥性；不動桿菌屬耐藥性較高的抗生素有呋喃妥因(86.67%)、頭孢唑啉(73.33%)、頭孢曲松(66.67%)和頭孢他定(60.00%)，對阿米卡星無耐藥性，見表2。

表2 主要革蘭陰性菌對常用抗菌藥物的耐藥性[株(%)]

2.2.2 主要革蘭陽性菌對常用抗菌素的耐藥性 表皮葡萄球菌耐藥性較高的抗生素有青霉素(92.86)、紅霉素(50.00%)、克林霉素(57.14%)，對萬古霉素無耐藥性；金黃色葡萄球菌耐藥性較高的抗生素有青霉素(91.67%)、克林霉素(66.67%)和紅霉素(66.67%)，對萬古霉素無耐藥性；肺炎鏈球菌耐藥性較高的抗生素有紅霉素(90.00%)、青霉素(60.00%)、氯霉素(50.00%)和頭孢噻肟(50.00%)，對萬古霉素、氨芐西林無耐藥性，見表3。

表3 主要革蘭陽性菌對常用抗菌素的耐藥性

3 討論

COPD每年有0.5～3.5次的急性加重，反復急性加重可使肺功能進行性降低，病死率增加，COPD疾病進展中的重要特征[11]。多項研究顯示，細菌感染是引發AECOPD主要因素，對細菌感染誘發的AECOPD給予積極的抗菌藥物治療，可迅速改善臨床癥狀，促進病情轉歸，減少病死率[12]。雖然目前國內外多項研究觀察了AECOPD患者的病原菌特征，但不同研究中病原菌分布和細菌耐藥性存在明顯差異，這可能與不同地域人群基線特征及抗生素應用習慣有關，因此有關指南建議根據患者病情嚴重程度、當地病原菌分布、本地細菌耐藥情況等選擇適合的抗菌藥物[13]。本研究觀察了AECOPD患者急性加重期病原菌分布及對抗生素的耐藥性，并分析其與既往報道的差異，為本地AECOPD的管理提供參考依據。

本研究結果顯示，237例患者有126例檢出病原菌，檢出率高達53.16%，與有關文獻報道[14]的54.30%基本一致，說明細菌感染是本地區AECOPD的主要因素。本研究結果顯示，126例患者共檢出病原菌308株，革蘭陰性菌220株，占71.43%；革蘭陽性菌51株，占16.56%；真菌37株，占12.01%，結果提示，本地區AECOPD病原菌感染以革蘭陰性菌為主。吳清[15]研究顯示，杭州市AECOPD患者革蘭氏陰性菌(63.10%，171/271)前三位為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌；革蘭氏陽性菌(21.03%，57/271)前三位為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肺炎鏈球菌。張盛斌等[16]研究顯示，汕頭市AECOPD患者革蘭氏陰性菌(77.65%，66/85)前三位分別為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌，革蘭氏陽性菌(18.82%，16/85)前三位分別是肺炎鏈球菌、非耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。本研究結果顯示，本地區革蘭氏陰性菌前三位分別為銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，革蘭陽性菌前三位分別為表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌，結果與吳清[15]、張盛斌等[16]存在一定差異。

本研究檢出的革蘭氏陰性菌具有較高的多重耐藥性，以銅綠假單胞菌耐藥性最為嚴重，對頭孢唑啉、氨苯西蘭、復方新諾明、氨芐西林/舒巴坦、呋喃妥因的耐藥性達100%，對頭孢曲松、頭孢他定耐藥性超過90%，對亞胺培南和美羅培南較為敏感，革蘭氏陰性菌對碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)、含酶抑制劑青霉素(哌拉西林/他巴唑)、喹諾酮類(左氧氟沙星、環丙沙星)和阿米卡星敏感度較高，與吳清[15]、張盛斌等[16]、陳巧瑛等[17]報道均存在一定差異。本研究革蘭陰性菌對青霉素、紅霉素、克林霉素耐藥性嚴重，對萬古霉素無耐藥性，對復方新諾明、慶大霉素、環丙沙星耐藥性較低，與李偉等[18]研究一致。

綜上所述，本地區AECOPD感染患者所占比例較高，病原菌感染以革蘭陰性菌為主，耐藥性嚴重，其中銅假綠單胞菌呈泛耐藥，AECOPD的臨床治療工作中應加強病原菌監測，合理應用抗菌藥物，以降低耐藥株產生，改善病情。