PET/CT顯像對宮頸癌局部復發(fā)診斷價值的Meta分析

王彤，孫洪贊，張軍

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004

子宮頸癌是世界范圍內最常見的婦科惡性腫瘤，也是導致女性癌癥相關死亡的主要原因之一，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，趨于年輕化，約85%的新增病例出現(xiàn)在發(fā)展中國家[1-2]。宮頸癌治療策略的制定是基于臨床和組織病理學檢查結果，并主要采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)宮頸癌分期系統(tǒng)，此系統(tǒng)在2018年進行了修改，引入了新的ⅠB期細分和ⅢC期新的淋巴結狀態(tài)評估[3-4]，將可用的影像學和病理學評估被納入分期考慮。然而，臨床分期存在一定主觀性，并且受多種因素的影響。據(jù)文獻報道FIGO分期準確率較低，錯誤率為16%～65%[5]。

宮頸癌的治療根據(jù)患者危險程度分層選擇不同的治療方案，從一期(根治性)手術切除到確定性放化療或姑息性化療[6]。初次治療后可在多個部位復發(fā)，據(jù)報道宮頸癌術后復發(fā)率約為6.5%，單純放療后復發(fā)率高達26.2%[7]。如果能及早發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)，給予及時治療會對患者預后及生存率有很大提高。目前，常規(guī)的影像學檢查如CT、MRI已被用于宮頸癌治療后復發(fā)的評估。然而這些成像方式在鑒別腫瘤復發(fā)與術后或放射引起局部組織纖維化，以及檢測淋巴結轉移和盆腔外轉移等方面存在局限性[8]。

正電子發(fā)射/計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)作為一種非侵入性的影像檢查，不僅能準確顯示宮頸解剖結構、定位癌灶，而且提供組織功能代謝的重要信息，對宮頸癌宮旁浸潤及晚期患者識別較FIGO分期更敏感，常用來評估病灶惡性程度、腫瘤分期、轉移擴散或治療后反應等，具有靈敏準確、安全性高等優(yōu)勢。特別對臨床可疑復發(fā)的宮頸癌患者，PET/CT對其有較高的診斷價值[9]。但病例數(shù)普遍不足，各研究結果之間存在差異，本研究通過檢索PET/CT對宮頸癌局部復發(fā)的診斷價值相關文獻，進行Meta分析，為臨床影像檢查的選擇和診斷效能的評價提供一定的依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以中文檢索詞“宮頸癌、宮頸腫瘤、復發(fā)、PET/CT、正電子發(fā)射斷層顯像、計算機體層攝影術”及英文檢索詞“Cervical Cancer、Uterine Cervical Neoplasms、Recurrent、PET-CT、Positron Emission Tomography Computed Tomography”等檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普和PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫，搜索PET/CT診斷復發(fā)性宮頸癌的相關文獻。檢索時間從建庫至2020年7月。采用主題詞與自由詞相互結合的形式，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫調整檢索策略。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象：可疑宮頸癌復發(fā)的患者，無年齡限制；②研究類型：有關PET/CT診斷復發(fā)性宮頸癌的診斷性試驗，均經(jīng)金標準證實；③金標準一致：病理或活組織檢查、影像學和腫瘤標記物檢查及臨床隨訪；④結局指標：包含真陽性、假陽性、假陰性、真陰性，能提取四格表數(shù)據(jù)。

1.2.2 排除標準 ①無法從文獻中提取有效的結果數(shù)據(jù)；②重復發(fā)表、無法獲取全文；③非中英文文獻；④綜述、講座、病例報道、動物實驗等不相關文獻；⑤總樣本量過小，小于10例。

1.3 文獻提取 依據(jù)納入、排除標準，邀請兩位學者使用盲法篩選文獻、提取數(shù)據(jù)，交叉核對，有分歧時經(jīng)討論達成一致。提取內容主要包括：姓名(第一作者)、研究設計類型、論文發(fā)表年份、總樣本量、待評價試驗的真陽性、真陰性、假陽性、假陰性及是否使用盲法、金標準等。

1.4 文獻質量評價 根據(jù)診斷性研究質量評估(QUADAS-2)工具獨立進行質量評價，14個條目逐個按照“是”、“不清楚”、“否”進行評價[10]。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用Meta-Disc1.4統(tǒng)計軟件，計算Spearman相關系數(shù)，檢驗是否存在闌值效應引起的異質性。非闌值效應產(chǎn)生的異質性使用Stata15.0軟件評價，計算統(tǒng)計量I2，I2≥50%存在統(tǒng)計學異質性,若異質性較大，分析異質性來源，采用隨機效應模型。計算合并敏感度(SEN)、合并特異性(SPE)、合并陽性似然比(+LR)、合并陰性似然比(-LR)、診斷比值比(DOR)和繪制匯總受試者工作特征曲線(SROC)，計算曲線下面積(AUROC)。繪制Fagan圖比較驗前及驗后概率，發(fā)表偏倚性檢測使用漏斗圖。以P<0.05差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的主要特征 經(jīng)過初步檢索得到288篇文獻。通過軟件篩除重復文獻69篇，閱讀題目及摘要后排除非復發(fā)性宮頸癌69篇，非PET-CT檢查55篇，非診斷性試驗20篇，評論、綜述、病例報道等不相關文獻37篇，初步納入文獻38篇；進一步閱讀全文排除無法提取四格表數(shù)據(jù)的文獻18篇，最終納入符合標準的文獻20篇[9，11-29]，共有1 047例患者。所包括研究的主要特征如表1所示，在這20項研究中，前瞻性分析有3篇，回顧性分析17篇，此外有4項研究明確提出對臨床資料或其他檢查(如CT和MRI)的診斷結果采用盲法，但其余16項研究沒有明確定義。

表1 納入PET/CT診斷宮頸癌局部復發(fā)文獻的主要特征(例)

2.2 納入文獻質量評價 根據(jù)QUADAS-2量表對納入的20篇文獻進行質量評價(圖1)，結果顯示：條目1～3、5～6、8～10評價為“是”的研究符合率大于80%，說明80%以上的文獻連續(xù)或隨機納入疑似病例、清晰界定了研究對象的納入及排除標準、金標準能準確診斷疾病和待評價試驗與金標準描述足夠清晰且可重復。但有約36%的研究沒有明確定義金標準試驗是否獨立于待評價試驗，也有一部分研究沒有說明待評價試驗和金標準試驗結果判讀是否在不知曉對方結果的前提下進行，可能存在診斷偏倚。

圖1 納入PET/CT對宮頸癌局部復發(fā)的診斷文獻質量評價

2.3 Meta分析結果 納入20篇研究進行Meta分析無閾值效應引起的異質性。I2小于50%提示各研究之間的同質性較好，故采用固定效應模型合并總體效應量，結果分別為：SEN合并0.97(95%CI：0.95～0.98)、SPE合并0.85(95%CI：0.79～0.89)(圖2)、+LR合并6.4(95%CI：4.7～8.7)、-LR合并0.03(95%CI：0.02～0.05)、DOR 200(95%CI：111～359)、SROC曲線下面積AUC 0.97(95%CI：0.95～0.98)(圖3)，驗前概率和驗后概率(+LR，-LR)分別為20%和62%、1%(圖4)。

圖2 PET/CT合并敏感度及特異性森林圖

圖3 納入PET/CT文獻的SROC曲線下面積AUC

圖4 PET/CT的驗前概率和驗后概率Fagan圖

2.4 敏感性分析和偏倚檢驗 剔除一篇質量較低的研究后行敏感性分析，結果顯示合并敏感度和特異度較比總體沒有明顯變化，說明結果的穩(wěn)定性較好，可信度較高(圖5)，Begg's funnel和Egger's檢驗得出P<0.05，這表明存在發(fā)表偏倚(圖6)。

圖5 納入PET/CT文獻的敏感性分析圖

圖6 納入PET/CT文獻的Deek’s漏斗圖

3 討論

宮頸癌的復發(fā)多出現(xiàn)于治療后的2年內，復發(fā)性宮頸癌預后較差，5年總死亡率高達27.8%，早期能否準確地監(jiān)測復發(fā)高度影響治療策略和患者總生存率，特別對于無癥狀的患者，早期積極干預將提高患者生存率及生活質量[11]。通常治療后的宮頸癌患者隨訪包括體格檢查、血清腫瘤標志物以及影像學評估(如CT或MRI)。然而這種隨訪的方法學還沒有標準化，并存在一定的時間差，恰好PET/CT能檢測病變代謝變化情況，可能是縮短時間差的一種有效方法。

MRI和CT對檢測轉移性淋巴結的敏感性較低[30]，而據(jù)報道PET-CT的敏感性較高[31]。這可能與CT和MRI診斷轉移性淋巴結時通常采用的是測量大小、形態(tài)學改變作為標準有關，因此忽略了較小或微小的轉移灶，并且CT和MRI在鑒別轉移性腫大淋巴結和增生性腫大淋巴結方面不如PET-CT。當單獨使用時，這些傳統(tǒng)的成像方法在區(qū)分復發(fā)與術后瘢痕或放療后引起局部組織改變等方面均有所欠缺。PET-CT結合了PET和CT兩種成像技術的優(yōu)勢，同時顯示腫瘤的形態(tài)和代謝特征，允許融合圖像中結構和功能數(shù)據(jù)的聯(lián)合配準。

隨著PET-CT的不斷進步、發(fā)展，其被越來越多地用于各種癌癥的術前分期、術后評估、治療后隨訪，特別在婦科腫瘤(宮頸癌)患者中應用廣泛[32]。PET最常見的放射性示蹤劑是氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)，這是一種葡萄糖類似物，由于其較高的糖酵解速率，能優(yōu)先積聚在惡性組織中。由于FDG PET能揭示正常組織和惡性腫瘤之間的生化差異，已被證明在鑒別不同的原發(fā)和轉移腫瘤方面是有效的[33]。PET特別是與CT聯(lián)合使用，在婦科惡性腫瘤的分期和再分期方面有很大優(yōu)勢，有了功能代謝和解剖學信息，PET/CT對于復發(fā)的腫瘤或淋巴結轉移會更準確地診斷[34]。

本薈萃分析納入了20篇以手術后病理或活組織檢查、影像學和血液學檢查及臨床隨訪作為參考標準的PET/CT診斷復發(fā)性宮頸癌的研究，結果也顯示，對于疑似宮頸癌復發(fā)的患者，PET/CT具有較高的診斷價值，綜合敏感度達94.8%，特異性為86.9%，SROC曲線下面積AUC為0.97，驗前和驗后概率分別為20%和62%、1%。PET/CT診斷宮頸癌復發(fā)的敏感度較高，特異性中等，可能由于PET/CT的空間分辨率有限，對于小的腫瘤復發(fā)灶存在一定的假陰性有關。驗后概率明顯高于驗前概率，說明當PET/CT診斷為陽性時，可有效地篩查疑似復發(fā)病例。

本研究存在一些潛在的局限性：由于大多數(shù)文獻選定回顧性研究，可能引入了選擇偏倚；大部分研究沒有明確提出是否采用盲法，可能存在解讀偏倚；一部分研究樣本量較小，影響文獻的合并分析結果質量。部分文獻存在發(fā)表偏倚，由于納入的研究對象代表性有限，且陽性結果更易于發(fā)表，有些陰性結果的文章可能沒有公開發(fā)表，使得Meta分析合并效應量發(fā)生高估或者低估。

綜上所述，PET/CT在宮頸癌局部復發(fā)診斷中具有較高的敏感性和診斷準確率，特別是在高危宮頸癌患者中的使用，將有可能使患者受益，不僅能為復發(fā)性宮頸癌提供良好的解剖定位和功能代謝信息，而且也為臨床治療方式的選擇提供了有價值的參考和依據(jù)，有較好的應用前景。當然被廣泛應用前，需要對前瞻性、標準化的方案進行進一步探索。