基于文獻調研醫療機構制劑的使用情況及前景分析*

趙 寧，申 琳，于 震，李培紅，柏 冬

（1.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091；2.北京市藥品審評中心，北京 100035；3.中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700）

中華人民共和國成立之初，醫藥工業不發達，藥品種類和數量較少，不能滿足人民群眾的用藥需求。醫院的臨床和藥學部門共同研發的醫療機構制劑可彌補臨床用藥，且供應數量充足、價格低廉，部分品種療效較好，受到了醫生和患者的肯定。在20世紀80年代，幾乎每家省市級醫院都能生產約200種制劑。2000年后，隨著醫院工業的發展，臨床用藥不斷豐富，醫療機構制劑的數量不斷減少。北京市醫療機構制劑批準文號由2006的7 276個縮減到2014年的3 448個。2011—2013年，117家北京市醫療機構中，連續盈利3年的僅有15家醫院，連續3年制劑收入持平的有24家，連續3年虧損的有13家[1]。筆者基于文獻報道的醫療機構制劑情況，分析醫療機構制劑的現狀、困境，以及發展的機遇，以期醫療機構制劑的發展、管理、研發提供參考。

1 資料與方法

以“醫院制劑”“醫療機構制劑”“院內制劑”等為關鍵詞搜索中國知網（https://www.cnki.net/）近十年報道的相關文獻，整理其中2010—2020年各醫院報道的醫療機構制劑使用、銷售、生產、研發情況。由于軍隊醫院的特殊性，排除軍隊醫院的相關文獻。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 符合條件的29篇文獻中，涉及中醫醫院12家、綜合性醫院13家和專科醫院3家。這些醫院近10年醫療機構制劑數量和銷售情況見表1。

表1 文獻涉及醫院及其制劑相關信息

2.2 各醫院醫療機構制劑銷售和專科、專藥情況 各醫院醫療機構制劑的種類、銷售金額情況見圖1。大部分醫院醫療機構制劑近十年的銷售額均明顯增加，主要以中藥制劑為主，化藥制劑數量相對較少，但中藥制劑品種數量明顯減少，新品種制劑較少。中藥制劑中兒童專科醫院中藥制劑銷售額較高。各醫院專科都有醫療機構制劑，部分形成了特色專科，而且使用量相對較高。各醫院專科及其制劑情況見表2。

表2 各醫院專科及其制劑情況

圖1 各醫院醫療機構制劑的種類、銷售金額情況

3 討論

3.1 醫療機構制劑存在的意義及必要性

3.1.1 彌補市售藥品的不足 醫療機構制劑在臨床長期、大量使用，療效得到臨床認同。臨床醫生對這些制劑的性能和療效相對熟悉，而且已經形成了較為固定的治療方法，對于相應的疾病有著獨特的效果，成為醫院特色的組成部分[4]。醫療機構制劑生產靈活，起到了重要的填補作用，發揮了較好的社會效益。一些藥品需求量不大、適應證范圍小，藥廠不愿生產或難以生產，但又是臨床醫療中所必須的，如：中日友好醫院復方碘口服溶液用于調節甲狀腺功能，其臨床月均用量僅1～3瓶，但市售無替代品[3]；北京協和醫院的薄荷淀粉適應證為供爽身或放射治療后局部冷卻麻醉用，其臨床月均用量僅1～3袋[26，31]。還有些制劑相比市場同類產品，具有自身優勢，不但沒有被市售產品取代，產量還穩中有升，如：四川省人民醫院的爐甘石薄荷腦洗劑，處方中的苯酚和薄荷腦可增強止癢效果[5]；上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院的尿素乳膏尿素含量為15%高于市售產品的10%，臨床效果相對較好[11]。有一些慢性病，如慢性腎炎、心臟病、婦科病等病程比較長，醫療機構制劑價廉、方便，受到醫生和患者的喜愛，如無錫市中醫醫院的腎炎膠囊、降防保心丸、盆炎合劑等[18]。

3.1.2 帶動特色專科及醫院特色建設與發展 醫院的建設和發展還應突顯特色醫療的優勢，尤其是中醫院開展個體化、差異化的中醫藥特色服務已成為未來發展趨勢。臨床專家在長期臨床實踐中，逐步形成了自己的特色診療技術和方藥。醫療機構制劑是其臨床經驗提升為理論、技術成果的重要形式之一，實現“名醫”“名方”“名藥”的協同發展。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院的冰石長皮軟膏和紫歸長皮軟膏，療效突出。在此基礎上發展開設了中醫科長皮膏門診，為患者提供不同于其他科室、其他醫院的特殊而有效的治療藥物[32]。還有一些中醫特殊療法配合中藥制劑形成特色，如北京中醫藥大學附屬東方醫院冬病夏治消喘膏穴位貼敷等[9]。在現在的醫院等級評審及重點專科審評中，也需要具有一定數量的特色專科制劑[33]。發展特色醫療機構制劑不僅可以吸引患者、樹立品牌、發揮中醫特色優勢，而且可以推動中醫藥的創新和繼承[8，34]。

3.1.3 為新藥研發奠定良好基礎，促進中藥新藥研發 醫療機構制劑具有生產與科研的雙重性。按現在的藥品注冊管理要求，醫療機構制劑的申報是一系列科研行動的集合，包括處方篩選、工藝研究、藥理、毒理及臨床等方面，這些為醫院的科研提供了一個有效的平臺和實踐的機會[33]。我國已批準上市的中成藥很多是在醫療機構制劑的基礎上研發的。2017年8月批準上市的浙江康德藥業集團有限公司丹龍口服液，此前作為江蘇省人民醫院的醫療機構制劑，已經在臨床使用多年。2018年12月廣州奇績醫藥科技有限公司的金蓉顆粒獲批上市，該藥源自廣東省中醫院乳腺科林毅多年經驗方，在廣州中醫院應用多年的醫療機構中藥制劑消癖口服液基礎上研制而成。此外還有龍牡壯骨顆粒、金葉敗毒顆粒、復方丹參滴丸、通心絡膠囊等中藥大品種也來源于醫療機構制劑[17]。

3.1.4 滿足突發狀況需求 藥物在兒童體內呈現的藥效學和藥動學與成人有較大區別，目前市場中適合兒童的專用藥物所占比例不足3%。醫療機構制劑對于兒童用藥具有重要的補充作用，特別是呼吸系統藥物，如：南京醫科大學附屬南京兒童醫院的抗合劑、小兒止咳口服溶液等制劑得到家長和醫生的認可[28]；蘇州大學附屬兒童醫院的金蟬口服液治療上呼吸道感染有顯著療效[30]。還有一些檢查操作使用的局部麻醉藥、外科消毒藥等藥品，也需要醫療機構制劑補充，如水合氯醛溶液、0.6%戊二醛溶液等[30]。醫療機構制劑調度快、反應快、適應性強，在面對一些突發狀況時可以更好地滿足需求，同時還可以不計成本利潤，快速組織特需藥品和戰備藥品的供應，這也是普通藥品所不具備的優勢[13]。

3.2 醫療機構制劑面臨的困境

3.2.1 老品種價格倒掛現象嚴重、制劑數量降低 近年來醫療機構制劑的生產成本不斷攀升，而銷售價格卻還停留在十幾年前的水平，出現嚴重倒掛現象，嚴重挫傷了醫院的積極性，影響了醫療機構制劑的生產和供應[35]。近年來常用中藥飲片價格少則上漲幾倍，制劑人員工資、水電消耗、包裝材料等間接成本也大幅度增加[12]。目前，醫療機構制劑仍按照2000年的《藥品政府定價辦法》定價，“醫療機構制劑零售價格按保本微利原則制定，零售價格由制造成本加不超過5%的利潤構成”[36]。很多進入醫保用藥目錄的醫療機構制劑，只能按照最初進入醫保時的價格銷售。中國中醫科學院廣安門醫院銷售量排名前十位的醫療機構制劑，零售單價都低于實際成本，如玉紅膏售價為7.3元/盒，但在2012—2014年間生產成本已達11.61元[37]。隨著市場藥物供應日漸豐富，多種醫療機構制劑品種被市售藥品取代[6]。部分制劑使用量很小，如南充市中心醫院5個制劑品種年使用金額均低于5 000元，醫院的復方百部酊殺蟲滅虱，體虱患者極少，故出現停用現象[7]。遵照優良藥房工作規范（Good Pharmacy Practice，GPP）規定，物料必須符合藥用標準。許多制劑由于原料斷貨或者沒有藥用級別導致相應制劑停產，例如北京醫院由于苯酚、己烯雌酚、二氧化鈦、水楊酸甲酯等原料斷貨，使得相應的制劑停產[38]。還有由于制劑室限制，部分制劑停止了配制，例如北京醫院制劑室拆遷后沒有百級凈化車間，不具備注射用水能力，部分品種停產[38]。

3.2.2 臨床使用積極性不高，制劑室和臨床溝通不夠 對醫院而言，醫療機構制劑的銷售金額僅占醫院的小部分，并非醫院的主營業務，而且《醫療機構藥事管理規定》中也沒有制訂制劑管理的相關條款。經費投入大、生產門檻高、開發研究難及經濟效益低等原因，限制了醫療機構制劑的發展，甚至很多醫院徹底放棄醫療機構制劑，主要投入到藥品供應和采購。醫療機構制劑的研發要求決定了其發展過程周期長、起效慢的結果，很多醫院在尋求發展重點和突破口時“重醫輕藥”，也不會把重點放在制劑的發展上[39]。部分醫院對制劑品種的保護考慮不足，缺少使用制劑的激勵措施，導致臨床醫生在給患者使用中藥制劑時缺少積極性和主動性[39]。醫療機構制劑一般由某個科室或個人提出申請，申報成功后主要由申報科室的個別醫師使用，在使用上存在著很大的局限性[40]。特別是隨著科室負責人的更替，某些制劑用量大幅減少甚至不用[41]。目前醫療機構制劑調劑使用程序復雜，一般僅供自身醫療機構內部使用，銷量受限[42]。有些醫院重申報輕使用，為了各項評審申報制劑，致使一些品種有名無實，在取得批文后卻很少使用，造成了資源浪費[16]。

3.2.3 新品種制劑申報數量較少 按照《醫療機構制劑注冊管理辦法》（試行）規定，醫療機構制劑配制、注冊和監督管理等相關法律法規對醫療機構制劑的研發、審批、生產和使用等各個環節的管理更加嚴格和規范，醫療機構制劑配制準入門檻逐步提高。醫療機構制劑室建設成本不斷加大，制劑相關的申報審批資料的要求越來越嚴格，再注冊的制劑生產工藝、質量標準要求越來越高[39]。在沒有科研經費或者經費不足的情況下，很難研制新的藥物制劑，而制劑的利潤很小，所以許多醫院不愿申報新制劑，甚至老品種也無力投入研發[38]。例如復旦大學附屬華山醫院136種被撤銷批準文號的醫療機構制劑中，質量標準不符合注冊要求的為67種（49.3%）[12]。目前醫院藥學部門以保障供應為主，被動提供生產用藥服務，缺乏與臨床互動交流。臨床醫生受專業的限制，對制劑申報缺乏必要的了解，積極性不夠。

3.2.4 醫療機構制劑難轉讓 醫院和企業對醫療機構制劑的轉讓都存在很多顧慮。現存的大部分醫療機構制劑形成于上世紀八九十年代，大部分品種缺乏明晰的產權所有人，醫院很難在這方面有所作為。臨床也普遍認為醫療機構制劑的轉讓費用過低。另一方面企業也不積極。大部分醫療機構制劑來源于古方的加減方或臨床經驗方，尤其是2005年《醫療機構制劑注冊管理辦法》出臺之前的品種，基礎研究和臨床療效評價都很薄弱，很難提供高水平的臨床證據。企業在醫療機構制劑基礎上開發，研究風險并沒有降低，反而需要支付較高轉讓費用[37]。

3.3 醫療機構制劑發展的機遇與措施

3.3.1 優化中藥制劑品種結構 醫療機構制劑的成本-效益比例直接影響其發展。制劑品種貴在精，不在多，切忌盲目鋪開，增加品種。如制劑品種過多，生產難度增加，可能會影響制劑供應。應根據臨床需要，適當舍棄一些臨床滯銷的品種，對原輔料不能滿足配制要求，市售有相同功效，或者用量少并有類似替代的品種應不再注冊[43]。醫療機構制劑的優點是結合臨床特色，更利于本醫院的患者使用。醫療機構制劑應充分用好醫療機構制劑與臨床應用緊密結合的優勢，提升市場競爭力[6]。制劑選題時要充分收集各種信息，重點放在市場不供應的品種上[22]。制劑適應證的確定應體現中醫藥的特點，揚長避短。比如中藥降血壓效果不佳，則選題時就不宜將降血壓作為適應證，但是可以選擇并發癥的治療作為研究方向[44]。老年病科、兒科、外科等重點專科都是體現特色，重點挖掘的方向。還可將疾病進一步細化，確定更細的亞病種，治療更加精準化45]。

3.3.2 醫療機構制劑向新藥開發轉化 中藥制劑能否持續發展，首先需要有顯著的臨床療效。應充分利用制劑貼近臨床的優勢，進行臨床療效的再評價[38]。廣州中醫藥大學附屬第一醫院2015年開展了袁氏生脈成骨片、復方生脈成骨膠囊等5個品種的多中心臨床研究，為制劑的有效性、安全性研究提供了更充分的數據支持，也推進了重點專科的建設[15]。醫療機構制劑的審批、配制、使用等各個環節要求均相對較低，隨著臨床使用時間的延長和病例數的積累，之前未發現的各種不良事件可能逐漸凸顯，應重視制劑的不良反應收集[46]。上海市浦東新區依托上海曙光醫院，設立浦東新區醫療機構中藥制劑區內多點規范化臨床驗證評價中心，以課題協作形式組織區內各級醫療機構進行藥物多中心臨床療效確證、安全性評估，以及不良反應的監測。醫療機構制劑是新藥研發的搖籃，醫院藥學部門應該由保障供應型向技術開發型轉變。對于具備轉化為新藥的品種，應按照藥品注冊管理辦法的要求，進行相應的開發、注冊和轉化[7]。醫院、藥企、科研單位可以以行業協會為依托，建立一個兼具信息服務、溝通協調功能的合作交流平臺，充分調動人力、財力、科研等資源。該平臺既可作為醫院和企業間的信息交流中心，又可以作為協調雙方利益的樞紐[38]。

3.3.3 合理調整醫療機構制劑價格 北京市發展和改革委員會《關于印發北京市定價藥品目錄的通知》（京發改規〔2012〕1號）規定，允許醫療機構依據生產經營成本、市場供求狀況等合理制訂醫療機構制劑價格。雖然制劑價格調整后改為自費，但對于市場確有需求的醫療機構制劑影響不會太大。中日友好醫院2016年對全部在產制劑價格進行了調整，全年制劑生產金額大幅升高[3]。

3.3.4 解決制劑加工問題 醫療機構可通過委托加工或建立區域性醫療機構制劑中心解決制劑的加工問題。省級藥監管理部門也可選拔一批硬件、軟件較好，科研能力強且管理模式較先進的醫院制劑室，設立為區域醫療機構制劑中心。除滿足醫院供應外，還可接受其他醫院的委托加工。如醫院制劑室條件無法改善或無制劑室，可通過委托加工的方式來滿足臨床治療的需求[39]。

3.3.5 擴大制劑使用量 國中醫藥醫政發〔2010〕39號文件，規定對符合經國家衛生健康委員會或國家中醫藥管理局批準對口支援、國家級重點專科技術協作、國家級科研課題協作3項條件之一的醫療機構中藥制劑，經省級中醫藥管理部門批準，可在本行政區域內指定的醫療機構之間使用[30]。部分省市設立了中藥制劑調劑品種目錄，制劑可在全省或全市范圍內調劑使用，如甘肅省先后推出3批共253種院內中藥制劑作為《甘肅省調劑使用院內中藥制劑推薦目錄》。部分省市制劑可在醫療集團或聯合體內調劑使用，如云南省、石家莊市等[47]。

綜上所述，醫療機構制劑在我國醫療歷史中曾扮演著重要角色，隨著社會的進步和醫藥環境的改革，其發展陷入瓶頸狀態，但醫療機構制劑有其獨特的優勢，不應被社會所淘汰，特別是具有中醫藥特色的中藥制劑。因此，必須抓住國家大力扶持中醫藥發展政策的良好機遇，圍繞醫院中藥制劑的特點和特色，緊密結合臨床，加大研究力度，加強信息化建設[48]，開發出質量可靠、療效確切的院內中藥制劑，為醫院中藥制劑向中藥新藥轉化奠定基礎。