肺脾兩虛型支氣管哮喘診斷預測模型研究

孫千惠，李婷婷，王曉燕，李 磊，閻 玥，史 琦，李友林

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院，北京 100029；3.國家呼吸疾病臨床研究中心，北京 100029）

支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）是常見的慢性呼吸系統疾病之一。據統計，全世界有3億哮喘患者，到2025年，還將增加1億[1-2]。研究證明：哮喘可能引起身體狀況不佳和耗費大量醫療費用[3-6]。西醫對哮喘急性發作期起到了良好的控制和緩解作用，但是對于持續期和緩解期的患者存在著治療周期久、藥物依賴性強、遷延不愈的問題。而中醫講求治病求本，陳士鐸《石室秘錄》[7]曰：“五臟之中，除肺一經之外，俱可正治，獨肺經不可正治……治肺之法，正治甚難，當轉治以脾。”孫慧媛等[8]通過近10年文獻研究得出：肺脾兩虛證為BA慢性持續期的一種常見證候，BA慢性持續期涉及多臟腑的功能失調，尤以肺脾為核心，呈現本虛標實、寒熱錯雜的發病特點。既往研究[9]發現，運用以肺脾為核心的臟腑整體辨證，采用溫潤辛金培本方藥治療BA慢性持續期，對促進患者癥狀緩解、肺功能改善及病情轉歸具有積極作用，療效滿意。而如何辨別以肺脾虛損為主的臟腑整體功能失調尤為關鍵。筆者擬通過回顧性分析建立肺脾兩虛型BA風險預測模型，以幫助該病盡早識別和辨證施治。

1 資料與方法

1.1 臨床資料借助中日醫院電子病歷系統收集2010年1月1日至2019年12月30日中日友好醫院中醫肺病二部確診為BA慢性持續期的所有住院患者的臨床資料。

1.2 診斷及納入、排除標準

1.2.1 中醫診斷及分型標準 綜合參照中華人民共和國國家標準GB/16751.2-1997《中醫臨床診療術語·證候部分·肺系證類》[10]、支氣管哮喘中醫證候診斷標準（2016版）[11]制定。

1.2.2 西醫診斷標準 參照全球哮喘防治創議（GINA）（2018版）[12]處于BA慢性持續期。

1.2.3 納入標準 符合上述診斷標準。

1.2.4 排除標準（1）合并心、肝、腎及血液系統等嚴重原發性疾病，精神類疾病；（2）合并結核、腫瘤、刺激性氣體過敏、支氣管異物等因素者；（3）妊娠期、哺乳期患者；（4）每天吸氧超過10 h的患者；（5）病歷數據資料不完整。

1.3 變量賦值參考支氣管哮喘中醫證候診斷標準（2016版）[11]中肺脾氣虛型BA的癥狀，結合文獻[13]中認為與肺脾氣虛型BA潛在相關的因素，本研究共納入17個變量：肺脾兩虛（肺脾兩虛=1，非肺脾兩虛=0），性別（女=1，男=0），年齡，畏寒（有=1，無=0），腹瀉（有=1，無=0），便秘（有=1，無=0），口干（有=1，無=0），口苦（有=1，無=0），胸悶（有=1，無=0），乏力（有=1，無=0），咳嗽（無=0，輕度=1，中度=2），咳痰（輕度=1，中度=2，重度=3），喘息（輕度=1，中度=2，重度=3），苔色（白=1，黃=0），CRP（mg/L），嗜酸性粒細胞計數（EOS）（106/L）、發作或持續時間（白天=1，夜間=0）。其中CRP、EOS為連續型變量，年齡為計量資料，咳嗽、咳痰、喘息為等級資料，其余為二分類變量。

1.4 統計學方法采用SPSS 25.0統計軟件進行統計學處理。計量資料中符合正態分布的以（±s）表示，計數資料和等級資料以例數（構成比）表示，非正態分布的以中位數（四分位數間距）表示；單因素分析中符合正態分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料和等級計數資料采用Manny-Whitney U檢驗；二分類變量采用χ2檢驗，結合專業背景，適當放寬檢驗水準，以P≤0.15為差異有統計學意義。以單因素分析有統計學意義及專業上認為重要的研究因素為自變量，采用非條件Logistic回歸分析（篩選變量:后退法）探討肺脾兩虛型BA的影響因素，檢驗水準以P＜0.05為差異有統計學意義，在此基礎上構建預測模型，繪制其預測模型的受試者工作特征曲線（ROC曲線），方程的診斷臨界值由約登指數最大確定，得出靈敏度（SEN）、特異度（SPE）以及ROC曲線下面積（AUC），進而評估模型的預測價值。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床特征的單因素分析本研究共納入341例BA（持續期）患者，其中肺脾兩虛組111例，非肺脾兩虛組230例，單因素分析發現，兩組患者性別、年齡、畏寒、腹瀉、便秘、胸悶、乏力、口干、咳痰、CRP（mg/L）比較，差異均無統計學意義（P＞0.15），而兩組患者EOS（106/L）、發作或持續時間、咳嗽、喘息、苔色、口苦比較，差異均有統計學意義（P＜0.15）。（見表1）

表1 患者臨床特征的單因素分析表

2.2 肺脾兩虛型BA發生的非條件Logistic回歸分析上述分析結果中乏力、腹瀉在兩組中差異無統計學意義（P＞0.15），但是根據臨床經驗，這兩種癥狀往往出現在肺脾兩虛型BA的患者中，所以進一步分析時將二者保留。以是否肺脾兩虛型BA為因變量，腹瀉、乏力、咳嗽、喘息、口苦、苔色、EOS、發作或持續時間為自變量進行非條件Logistic回歸分析，結果顯示：EOS和發作或持續時間對肺脾兩虛型BA發生有影響（P＜0.05），其中發作或持續時間（β=0.643，OR=1.902，P=0.011）為危險性因素，EOS（β=-0.747，OR=0.474，P=0.031）為保護性因素。（見表2）

表2 肺脾兩虛型支氣管哮喘發生的非條件Logistic回歸分析

2.3 肺脾兩虛型BA模型構建及ROC曲線繪制根據該證型的中醫臨床特征及二元Logistic分析結果，擬構建的肺脾兩虛型BA風險預測模型為Y=1/[1+e-（-0.077X’1+0.641X’2-0.737X’3-0.002X’4-0.654）]，其中，Y指肺脾兩虛型BA發生概率，X’1指腹瀉，X’2指發作或持續時間，X’3指EOS，X’4指乏力。（見圖1）

圖1 肺脾兩虛型支氣管哮喘風險預測模型的ROC曲線

3 討 論

本研究回顧性分析了肺脾兩虛型BA發病相關的獨立影響因素，并據此建立了風險預測模型。本研究結果顯示：哮喘發作或持續時間多在夜間的患者，肺脾兩虛型BA風險顯著增加。從子午流注的理論可以很好解釋兩者的相關性。子午流注理論中肺經旺于寅時（03:00—05:00），衰于申時，寅時為肺經當令，肺氣虛則夜間外邪易襲，正不勝邪而發病；肺主氣，外合皮毛，與衛陽密切相關。《靈樞·本臟》云：“衛氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔者也。”即言衛陽固衛肌表，抵御外邪。衛陽開于寅時，寅時衛陽初升而寒氣過盛，衛陽難以抵御外邪，宿痰伏肺，遇寒氣引觸，則哮病發作[14]；脾虛則水谷失于健運，《素問·痹論篇》云：“衛為水谷之悍氣。”即衛氣為水谷精微之氣化生而來，故脾虛致衛氣虛，易感外邪，引動伏痰則哮病作矣。故肺脾兩虛型BA發作時間多在夜間。

本研究還發現肺脾兩虛型BA發病風險與EOS呈負相關，即低EOS的BA患者，其發病風險越高。眾所周知，EOS除直接釋放炎性介質和細胞因子參與氣道炎癥和氣道重構，通過抗原提呈作用參與哮喘發病，此外EOS的凋亡在哮喘發病中也起到重要作用。有研究[15]表明，脾虛狀態下哮喘大鼠血液中嗜酸細胞的濃度明顯增高，且與BALF及肺組織中嗜酸細胞的水平相一致。脾虛是通過影響炎癥細胞凋亡調控因子的濃度與相關基因的表達進而導致血嗜酸性粒細胞增高來加重氣道炎癥反應。許衛華[16]研究認為：哮喘中肺虛、脾虛證型（持續期）EOS顯著低于冷哮型（發作期）。現代醫學研究已基本證實，慢性持續性哮喘、哮喘持續狀態的病理改變多為中性粒細胞浸潤為主，然而目前尚未發現有研究證明肺脾兩虛型BA具有低EOS的特點，有待未來進一步的探究。

此外，根據臨床經驗肺脾兩虛型BA的診斷還應考慮腹瀉、乏力。中醫方面，BA慢性持續期患者病程日久，臟腑虛損，尤以肺脾為顯。肺主氣，肺虛不能主氣，脾生氣，脾虛生化乏源，機體失養，二者虛損則氣不足，出現喘息、乏力；肺脾虛損，失于宣降，運化失常，腸腑氣機逆亂，腹瀉隨之發生。總之，以肺脾為主的臟腑整體功能失常，導致BA患者出現寒熱錯雜、本虛標實、氣血俱虛等復雜矛盾之癥，臨證中，在關注EOS與發作時間的同時，評估上述癥狀等因素亦有利于肺脾兩虛型BA的診療，“但見一證便是，不必悉具”便是如此。

肺脾兩虛型BA風險預測模型的ROC曲線下AUC為0.61，SEN為77.6%，SPE為42.1%，該模型具有一定的預測價值。借助該風險預測模型可有助于該病盡早識別和辨證施治，進一步發揮中醫診療特色。