扶正肅肺合劑聯合吉非替尼治療肺脾氣虛型肺腺癌36例臨床觀察*

葉海英，胡陵靜，韓榮龍，朱立芬，郭婷婷，何 苗，劉向余，張國鐸

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.重慶市中醫院，重慶 400021；3.重慶醫科大學，重慶 400030）

肺癌現為惡性腫瘤死亡的首位原因，其中腺癌占肺原發腫瘤的40%。目前腺癌的治療方法包括手術、放化療及靶向治療，其中肺癌的靶向治療以其療效明顯而被臨床廣泛應用[1]。但在靶向藥的使用中，容易出現耐藥傾向。還有部分患者出現皮疹、腹瀉等副作用，給患者帶來極大的痛苦，導致患者不能耐受而中止治療[2]。西醫靶向治療配合中醫辨證論治，針對性治療靶向藥物的不良反應，加強靶向藥的治療作用，取得了一定的臨床療效，在臨床得到了極大的運用[3]。基于此，重慶市中醫院腫瘤血液科于2018年4月至2019年9月期間應用扶正肅肺合劑聯合分子靶向藥吉非替尼治療肺脾氣虛型肺癌患者36例，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）年齡18~65歲；（2）經病理明確診斷的肺腺癌Ⅲ期患者；（3）基因檢測提示EGFR突變陽性，既往未行靶向治療；（4）無法手術的帶瘤患者；（5）中醫辨證為肺脾氣虛型；（6）Karnofsky（KPS）評分≥70分；（7）心電圖、血常規、肝功能及腎功能檢查正常；（8）預計生存期＞3個月；（9）自愿接受本治療和隨訪的患者。

1.2 研究對象本研究獲得醫院倫理委員會批準（2019/yy-22）。選取2018年4月至2019年9月在重慶市中醫院腫瘤血液科住院，符合納入標準的72例肺脾氣虛型肺腺癌患者進行臨床治療和療效觀察。將72例肺腺癌患者隨機分為治療組和對照組，各36例。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 口服吉非替尼片（易瑞沙，250 mg/片，廠家：Kagamiishi Plant,Nipro PHarma Corporation，批號：181201），1片/次，1次/d，連續服藥4周。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上，同時予以扶正肅肺合劑（由黃芪30 g，茯苓15 g，桃仁30 g，女貞子30 g，白花蛇舌草30 g，北沙參30 g，苦杏仁12 g，枳殼12 g，仙鶴草30 g，陳皮12 g，薏苡仁30 g，重樓20 g，半枝蓮30 g，白術15 g，冬瓜子30 g，法半夏12 g，豬苓24 g，麥冬15 g，蘆根30 g，甘草6 g組成；重慶市中醫院藥劑科制作，100 mL/瓶；制作方法：以上20味飲片，加水煎煮3次，每次1 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至100 mL，加入防腐劑，混勻，裝瓶）口服，1瓶/d，分早中晚3次服用，連續服藥4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫證候積分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]，肺脾氣虛主癥：久嗽痰稀、胸悶氣短、神疲乏力；次癥：腹脹、納呆、便溏；舌脈：舌質淡、苔薄、邊有齒痕，脈沉細。主癥癥狀按由輕到重量化評分分別記為2、4、6分，次癥癥狀量化評分由輕到重分記為1、2、3分。

1.4.2 生活質量評價 根據KPS評分標準[5]。

1.4.3 不良反應評定 以觀察皮疹及腹瀉為主，依據美國國家癌癥研究所（NCI）制定的毒性評價標準[6]評定。皮疹0度：無；Ⅰ度：紅斑；Ⅱ度：干性脫皮、水皰、瘙癢；Ⅲ度：濕性皮炎、潰瘍；Ⅳ度：剝脫性皮炎、壞死，需手術。腹瀉0度：無；Ⅰ度：短暫，＜2 d；Ⅱ度：能忍受，≥2 d；Ⅲ度：不能忍受，需治療；Ⅳ度：血性腹瀉。

1.4.4 實驗室指標 治療前后需監測患者心電圖、肝功能、腎功能、血常規指標。

1.5 療效標準

1.5.1 瘤體控制療效 依據Recist實體瘤的評價標準[7]，通過CT檢查評價病灶直徑之和的變化。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，時間維持≥4周；部分緩解（PR）：腫瘤縮小≥30%，時間維持≥4周；病情穩定（SD）：非PR或非PD；病情進展（PD）：腫瘤增大≥20%，或出現新的病變。完全緩解和部分緩解為有效。

1.5.2 中醫單項癥狀療效 依據中醫證候積分判定，單項癥狀積分比=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：積分比＞60%；有效：30%≤積分比≤60%；無效：積分比＜30%。

1.6 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料符合正態分布，采用“均數±標準差”（±s）表示，滿足方差齊性，組間比較采用成組t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，不滿足方差齊性時，使用秩和檢驗。計數資料采用例和率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料兩組患者年齡最大者均為65歲，最小者均為46歲；治療組中男性患者13例，女性患者23例，對照組中男性17例，女性19例；治療組患者病程最長24個月，最短2個月，對照組患者病程最長23個月，最短5個月。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者瘤體控制療效比較治療組總有效率為66.67%（24/36），對照組總有效率為50.00%（18/36），但差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表2）

表2 兩組患者瘤體控制療效比較（例）

2.3 兩組患者中醫證候療效比較治療組咳嗽咳痰、胸悶氣短、神疲乏力、腹脹、納呆、便溏等癥狀均較對照組明顯改善（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者單項癥狀療效比較

2.4 兩組患者治療前后生活質量評分比較兩組患者治療后KPS評分均較治療前升高（P＜0.05），治療組改善優于對照組（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后KPS評分比較（±s，分）

表4 兩組患者治療前后KPS評分比較（±s，分）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05

組別 例數 治療前 治療后治療組 36 79.47±9.34 88.26±9.45a b對照組 36 77.64±6.23 80.45±10.37b

2.5 兩組患者不良反應比較治療組患者皮疹、腹瀉的發生率分別為33.33%（12/36）和27.78%（10/36），均低于對照組的55.56%（20/36）和55.56%（20/36）（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者不良反應比較（例）

2.6 兩組患者實驗室指標比較兩組患者治療前后心電圖、肝功能、腎功能、血常規結果均處于正常范圍，未見明顯異常。

3 討 論

肺癌是一種源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。目前全世界各國肺癌的發病率和死亡率都在逐年上升，據世界衛生組織統計，肺癌的發病率為惡性腫瘤之首，嚴重威脅人類的健康及生命。肺癌按病理可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌占肺癌的80%~90%，而腺癌占非小細胞肺癌的40%[8]。肺癌的治療方式目前采取的是以手術為主的綜合治療，但是絕大部分患者確診肺癌時已經喪失了手術時機，雖采取了放療、化療等治療，臨床效果仍欠佳，也給患者帶來了難以避免的副作用。目前肺癌的5年存活率僅為15%[9]。

近年來，分子靶向藥的發現和應用給肺癌的治療帶來了較大的希望。作為分子靶向治療的吉非替尼在臨床中效果顯著，是目前EGFR突變患者的一線選擇[10]。但有臨床研究表明，即使是治療有效者，多數也會在治療6~12個月發生不同程度的耐藥現象，導致其療效顯著降低、腫瘤進展[11]。而研究其耐藥發生的機制可能與表皮生長因子受體二次突變、其他酪氨酸激酶家族受體異常活化及信號通路成分或調解因子基因表達的改變等有關。也有研究表明可能與EGFR受體內化及腫瘤微環境改變相關，對于耐藥的發生目前暫無藥物或其他方法治療。對于腫瘤耐藥后的治療具有極大難度，臨床觀察發現腫瘤耐藥發生后會出現較快的進展，導致后續治療的有效性受到極大影響，致使腫瘤患者的生存周期及生存質量均受到極大影響[12]。同時在研究中發現大多數患者在使用吉非替尼靶向治療過程中均出現不同程度的皮疹、腹瀉等癥狀，皮膚毒性作為最常見的不良反應，發生率達60%~80%[13]，而腹瀉的發生率約為55%[14]，癥狀較輕者通過對癥處理可緩解，但嚴重的副反應給患者帶來極大的不適感，甚至有患者因不能耐受副反應而中止藥物治療，從而導致其臨床使用受到限制[3]。

中醫藥治療肺癌雖有其療效，但較之西醫，治療周期較長，缺乏大樣本的臨床數據研究，偏于個人體會和經驗總結，循證醫學的證據不足，中醫常作為輔助治療方式出現，常用于減輕惡性腫瘤放療、化療、靶向、免疫治療中及治療后的毒副反應。臨床大量觀察發現中藥聯合治療有其不可替代的作用，將中醫的辨證論治與西醫的精準治療相結合，提高了臨床有效率，減少了副反應的發生，因此中西醫結合治療成為腫瘤綜合治療的重要治療方式[15]。

中醫認為本病病機為正氣虛損，陰陽失調，邪毒乘虛入肺，邪滯于肺，導致肺臟功能失調，肺氣斂郁，宣降失司，氣機不利，血行瘀滯，津液失于輸布，津聚為痰，痰凝氣滯，瘀阻絡脈，于是瘀毒互結，日久形成肺部積塊[16]。因此，肺癌是因虛而得病，因虛而致實，是一種全身屬虛、局部屬實的疾病。肺癌的主要癥狀為咳嗽、咳痰，因此中藥治療應發揮其特色，以扶正祛邪、標本兼治為原則，治以扶正抗癌、祛痰宣肺為主。采用黃芪、茯苓、桃仁、女貞子、白花蛇舌草、半枝蓮等藥物制成扶正肅肺合劑，治以益氣健脾，肅肺祛痰，散結抗癌[17]。

扶正肅肺合劑是重慶市名中醫周家明研發的中藥制劑（渝藥制衛Z20051143），經過周家明三十余年臨床應用，取得了較好的臨床療效。方中黃芪扶正補氣為君藥；茯苓、白術健脾滲濕，陳皮、法半夏理氣行滯，又能燥濕化痰共為臣藥；枳殼行氣化瘀，女貞子補益肝腎，北沙參、麥冬滋陰潤肺，苦杏仁止咳平喘，薏苡仁利水滲濕，冬瓜子清肺化痰，豬苓利尿滲濕，蘆根清熱生津，重樓、白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒抗腫瘤，共為佐藥；甘草調和諸藥為使藥。綜觀全方，君臣相輔，配合得當，能滋陰而不滯膩，降逆而不燥傷陰液，可使虛熱清，陰津復，脾胃得以養，肺得以潤，共湊扶正肅肺、益氣健脾、祛痰除濕之功，運用于各期肺癌引起的咳嗽、胸悶、痰多、胸痛、食欲不振、身軟乏力等。中醫認為，放療、化療、靶向治療等均為熱毒之邪，熱毒郁于肌表，發為皮疹[18]，熱毒郁于大腸，發為泄瀉[19]，方中重樓、白花蛇舌草、半枝蓮可清熱解毒，既可透邪出肌表，亦可清泄腑熱，加之黃芪補氣，茯苓、白術健脾，增強止瀉之效。

本研究結果發現，在瘤體大小控制方面，治療組總有效率為66.67%（24/36），對照組總有效率為50.00%（18/36），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組咳嗽咳痰、胸悶氣短、神疲乏力、腹脹、納呆、便溏等癥狀均較對照組明顯改善（P＜0.05）。兩組患者治療后KPS評分均較治療前升高（P＜0.05），治療組改善優于對照組（P＜0.05）。治療組患者皮疹、腹瀉的發生率均低于對照組（P＜0.05）。由此說明，在臨床使用吉非替尼聯合扶正肅肺合劑治療，其治療有效率明顯升高，同時可明顯減輕因靶向藥物導致的皮疹、腹瀉等不良反應，提高患者生活質量，證明扶正肅肺合劑可對靶向藥物的治療起到減毒增效的作用。同時在治療前后心電圖、肝功能、腎功能、血常規指標均未見明顯異常表現，說明扶正肅肺合劑臨床使用安全，無明顯不良反應。

綜上所述，扶正肅肺合劑聯合吉非替尼治療肺脾氣虛型肺腺癌患者效果明顯，不良反應發生率低，對靶向藥的使用可起到減毒增效作用。但該研究觀察周期較短，臨床樣本數較少，觀察指標少，暫無法證明該合劑是否可拮抗或延長吉非替尼耐藥時間。因臨床觀察無法進一步提供實驗室數據證明其作用機制，且中藥合劑成分復雜，無法進一步提取有效成分，后續需進一步設計研究方案，延長觀察周期、擴大樣本數進行研究觀察。