風險管理在藥品生產工藝驗證中的應用

陳杰

煙臺東誠北方制藥有限公司 山東煙臺 264006

近些年來，為全面加強對我國藥品生產的規范化管理，國家相關部門主張利用風險管理方式實現對藥品生產流程的全周期管理，以確?？梢詫L險影響程度降到最小。結合當前應用情況來看，在正式應用藥品生產風險管理方式的過程中，現場生產人員需要從風險評估與控制管理等流程方面進行統籌規劃與合理落實。根據風險評估反饋結果，對各種風險以及緊急事件進行應對處理，確?？梢詫⑺幤飞a風險控制在合理范圍當中。

1 風險管理在藥品生產工藝設計階段中的應用實踐

風險管理基本上可以視為制藥企業質量管理體系的重要組成部分，日常生產過程中，通過加強風險管理力度，基本上可以準確識別生產期間的各類風險因素，并根據風險因素情況確定風險等級。并在此基礎上，根據風險等級劃分情況，確立科學合理的風險管理措施，提高藥品生產作業效率。而對于藥品生產工藝驗證工作而言，全面加強藥品生產工藝設計階段的風險管理基本上可以視為確保藥品生產工藝驗證質量效果的根本途徑[1]。

1.1 確定關鍵步驟流程

藥品生產工作主要是根據藥品開發流程進行合理確定。但是在這一過程中，由于受到周邊因素的干擾影響，容易存在風險隱患問題。為消除風險隱患問題對藥品生產作業流程造成的不利影響，工作人員可利用質量風險管理工具如魚骨圖、FMEA 等識別影響藥品生產質量的關鍵因素。結合當前應用管理情況來看，FMEA 為首的質量風險管理工具在藥品生產工藝當中收到了良好推廣與應用。

一般來說，FMEA 模型可用于藥品開發階段的評估以及藥品質量影響因素的評估當中。主要根據產品關鍵質量屬性可能受到的影響程度以及概率偏差發生概率可接受的事實情況，對企業實際生產以及內部容忍度進行合理確定。并在此基礎上，反復比較生產企業生產期間風險評估結果，對生產企業生產風險進行合理劃分。根據風險等級表現不同，采取針對性風險控制方法[2]。

1.2 合理確定關鍵工藝參數

利用質量風險管理參數確定關鍵生產步驟流程后，相關工作人員應該根據質量風險管理參數情況，對關鍵過程的參數數據進行合理確定。確定工作結束之后，應該對可能影響該步驟的具體因素進行準確把握。根據具體因素的反饋情況，確定參數以及波動范圍。最后按照風險評估原則，確定關鍵過程參數數據。

2 風險管理在藥品生產工藝驗證中的應用實踐

2.1 小試與中試階段的工藝驗證

工藝設計階段在合理確定關鍵步驟以及工藝參數之后，工作人員需要按照工藝生產小測試階段要求，對當前藥品生產質量情況進行風險管理分析。一般來說，進入工藝生產小測試階段，需要滿足驗證條件，也就是GMP 四個要素。即工作人員資質能力、硬件資源、軟件資源以及工作環境。在具體驗證過程中，工作人員應該對生產設計進行驗證，并確定合理的測試方法。與此同時，對于經批準的批次以及取藥方法進行合理確定。

在此過程中，工作人員應該對驗證的實驗室設備以及儀器進行校準處理。待校準處理工作結束之后，管理人員應該從事于驗證活動的相關人員進行培訓管理，確保每一位人員都可以明確驗證活動的操作流程。除此之外，完成過程驗證工作之后，現場工作人員應該對驗證結果進行精準評估與分析。根據分析反饋結果，對生產作業期間容易存在風險問題的流程步驟進行合理確定，并采取針對性措施加以風險防范[3]。

2.2 商業化生產工藝驗證

與傳統商業化生產工作相比，試驗階段涉及到的生產規模較小。再加上試驗階段向商業化大規模生產過渡方向不確定，導致藥企在生產驗證工作方面存在質量不足問題。為及時解決這一問題，工作人員需要對生產工藝流程設計環節進行風險評估與分析。在此基礎上，按照先導檢測原則及要求，對檢測期間可能出現的風險問題進行評估驗證。除此之外，藥企在商業生產期間應該對風險管理系統的健全工作予以高度重視。其中，藥企應該重點對藥品相關信息以及關鍵工藝數據等進行整合處理。并根據處理反饋結果，確定科學合理的藥品生產方案，以確保藥品生產質量得以穩定提高。

2.3 返工驗證

返工驗證過程與一般驗證過程存在不同，除了需具備常規的驗證流程之外，工作人員還需要對原始過程相同的參數數據問題進行研究分析。與此同時，需要針對不合格產品的偶然性以及返工問題進行統籌規劃與合理分析。

3 風險管理在藥品生產工藝驗證中的應用建議分析

對于藥品生產工作而言，過程驗證基本上可以視為集聚動態性與持續性于一體的管理過程。風險評估作業期間，工作人員應該對風險管理活動的有效性評估問題予以高度重視，以確保風險控制工具在風險管理活動中的實踐性與有效性。為確保風險管理在藥品生產工藝驗證中得以良好應用，藥品企業方面應該構建過程驗證風險評估體系。相關負責人員應該對產品的關鍵步驟以及參數指標進行風險分析與控制管理。并根據偏差的表現特點以及發展趨勢，對風險管理方案進行適當改進。需要注意的是，當生產過程出現波動變化時，企業方面應該對風險問題進行重新評估。

4 結語

總而言之，藥品生產作業期間面臨的風險因素較多，為確保藥品生產作業質量性與安全性，工作人員應該日常生產工藝過程中提高個人的風險控制意識。與此同時，工作人員應該確立科學合理的風險控制管理措施，以藥品生產期間隱藏的風險因素進行精準識別與分析，以確?？梢匀嫣岣咚幤焚|量風險控制能力。