18F-Alfatide Ⅱ PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移

朱 虹，吳 江*，孫傳金，王新剛，王婧潔，王少華，陳小元

(1.東部戰區總醫院核醫學科，2.普通外科，江蘇 南京 210002；3.新加坡國立大學 化學與生物分子工程系 生物醫學工程系，新加坡 117599)

腋窩淋巴結是乳腺癌最常見轉移部位，是否存在轉移影響乳腺癌治療方式，也是預后關鍵因素之一[1-2]。非侵入性影像學手段是診斷乳腺癌淋巴結轉移的主要方式，但其診斷效能有限[3-4]。18F-Alfatide Ⅱ是一種新型二聚體RGD肽分子探針，可靶向結合整合素αvβ3，目前已成功實現臨床轉化[5-7]。本研究探討18F-Alfatide Ⅱ PET/CT判斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年12月—2017年12月東部戰區總醫院44例疑診乳腺癌的女性患者，年齡28～66歲，平均(50.7±8.0)歲。入選標準：年齡18～70歲，經超聲、乳腺X射線攝影或MR等檢查疑診乳腺癌，且未經任何治療。本研究經醫院倫理委員會批準(臨床試驗注冊號NCT02582801)。檢查前患者均簽署PET顯像知情同意書。

1.2 PET/CT顯像方法 采用Siemens Biography Sensation 16 PET/CT成像儀，間隔1～7天完成18F-FDG常規顯像和18F-Alfatide Ⅱ顯像。靜脈注射前18F-FDG禁食至少6 h，控制血糖<140 mg/dl，劑量為3.70 MBq/體質量。參考文獻[8]方法制備18F-Alfatide Ⅱ，經靜脈注射(306±80)MBq。兩次顯像均于靜脈注射示蹤劑60 min后開始采集：CT掃描管電壓120 kV，管電流140 mA，層厚5 mm；PET采用3D模式采集圖像，每個床位采集3 min，以CT數據對圖像進行衰減校正后，采用迭代法進行重建。

1.3 PET/CT圖像分析 由2名從事PET/CT工作5年以上的主治醫師采用視覺分析法和半定量分析法對圖像分析進行。視覺分析法：以腋窩淋巴結攝取18F-Alfatide Ⅱ或18F-FDG高于周圍正常組織為存在轉移。半定量分析法：采用Siemens syngo.via軟件勾畫腋窩淋巴結ROI，軟件自動獲得相應的最大標準攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)和平均標準攝取值(mean standard uptake value, SUVmean)。

1.4 統計學分析 采用SPSS 17.0統計分析軟件。以病理結果為金標準，計算視覺分析法對兩次顯像的敏感度、特異度、準確率、陽性預測值和陰性預測值，采用χ2檢驗比較其診斷效能。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，分析根據半定量法指標(SUVmax和SUVmean)診斷腋窩淋巴結轉移的曲線下面積(area under the curve, AUC)、約登指數和最佳截斷值。以MedCalc統計軟件行DeLong檢驗，兩兩比較AUC是否具有統計學差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病理結果 44例患者均于完成PET/CT檢查后接受乳腺病灶活檢或手術，其中39例為乳腺癌，5例為乳腺良性病變。39例乳腺癌中，37例經病理學確認17例存在腋窩淋巴結轉移、20例無腋窩淋巴結轉移；2例未接受腋窩淋巴結活檢或手術，不能明確有無腋窩淋巴結轉移。

2.2 PET/CT

2.2.1 視覺分析法 17例乳腺癌腋窩淋巴結轉移患者中，視覺分析法用于18F-Alfatide Ⅱ正確診斷12例(圖1A)，5例假陰性；18F-FDG正確診斷11例，6例假陰性(圖1B)。20例無腋窩淋巴結轉移患者中，視覺分析法用于18F-Alfatide Ⅱ及18F-FDG 均正確診斷18例，2例假陽性。視覺分析法用于18F-Alfatide Ⅱ、18F-FDG PET/CT及二者聯合時，診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的效能相當(P均>0.05)，見表1。

圖1 患者女，60歲，右側乳腺癌伴右側腋窩淋巴結轉移 右側乳腺癌原發灶(藍箭)和右側腋窩淋巴結轉移灶(紅箭)攝取18F-Alfatide Ⅱ增高(A)，但未攝取18F-FDG(B)

表1 視覺分析法用于不同顯像劑PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的效能[%(例)]

2.2.2 半定量分析法 半定量分析法診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的ROC曲線見圖2，其于18F-Alfatide Ⅱ 的SUVmax和SUVmean、18F-FDG SUVmax和SUVmean的AUC分別為0.81、0.80、0.92及0.92，約登指數分別為0.67、0.66、0.72及0.72，最佳截斷值分別為1.10、0.81、1.27及0.79。半定量分析法用于18F-Alfatide Ⅱ的診斷效能低于18F-FDG，但其SUVmax和SUVmean的AUC差異均無統計學意義(P=0.13、0.12)。

圖2 半定量法用于18F-Alfatide Ⅱ、18F-FDG診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的ROC曲線

3 討論

腋窩淋巴結清掃術是確定乳腺癌淋巴結轉移與否最可靠和最準確的方式，但創傷較大，術后并發癥較多，如淋巴水腫、上臂皮膚麻木、肩部運動障礙等，可致患者生活質量下降[1,9-10]。發展無創性影像學手段對腋窩淋巴結進行準確分期十分必要。超聲、乳腺X射線攝影及MRI均為臨床常用于評價乳腺癌及腋窩淋巴結的影像學方法，但僅根據淋巴結大小判斷是否存在轉移，其準確性有限[3]。18F-FDG PET/CT基于淋巴結葡萄糖代謝水平判斷是否存在轉移，所屬功能代謝影像學模式優于解剖形態影像學模式，但18F-FDG并非腫瘤特異性顯像劑，炎癥、肉芽腫等良性病變亦可較多攝取18F-FDG而導致假陽性，而如淋巴結內癌細胞量很少，也可能無法顯示18F-FDG攝取，從而導致假陰性[11]。KIM等[12]將137例乳腺癌的18F-FDG PET/CT結果與腋窩淋巴結活檢病理結果進行比較，發現其敏感度、特異度和準確率分別為77.1%、100%和94.2%。COOPER等[13]的Meta分析表明，18F-FDG PET或PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的平均敏感度為63%，平均特異度為94%。總體而言，18F-FDG PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的特異度和準確率較高，但其敏感度偏低。

18F-Alfatide Ⅱ屬于RGD肽類分子影像探針，RGD肽與整合素αvβ3有著很高的親和力，而后者在腫瘤新生血管活化的內皮細胞顯著高表達。近年來，RGD肽類分子影像探針越來越多地用于腫瘤成像、評價腫瘤新生血管生成和治療療效。WU等[5-6]將18F-Alfatide Ⅱ用于臨床評估乳腺癌，發現其在患者體內具有良好的生物學分布，適用于乳腺癌顯像，雖然識別乳腺癌并不優于18F-FDG，但其識別雌激素受體(estrogen receptor, ER)強陽性、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)陰性乳腺癌的效能明顯優于18F-FDG，并可在顯示乳腺小葉癌方面彌補18F-FDG的不足。

本研究以18F-Alfatide Ⅱ作為顯像劑行PET/CT，以評價乳腺癌腋窩淋巴結轉移，并與18F-FDG顯像結果進行比較；視覺分析結果表明，18F-Alfatide Ⅱ PET/CT診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的敏感度、特異度、準確率、陽性預測值及陰性預測值分別為70.59%、90.00%、81.08%、85.71%及78.26%，而18F-FDG PET/CT分別為64.71%、90.00%、78.38%、84.62%及75.00%，與既往文獻[12-13]報道中的18F-FDG顯像結果相似；18F-FDG評價腋窩淋巴結轉移的敏感度較低，而18F-Alfatide Ⅱ的敏感度高于18F-FDG，二者特異度均較高；18F-Alfatide Ⅱ的準確率、陽性預測值及陰性預測值均略高于18F-FDG；聯合應用二者可顯著提高敏感度，而準確率和陰性預測值也有提高。

本研究采用半定量分析法的診斷結果顯示，18F-Alfatide Ⅱ的SUVmax、SUVmean的AUC均低于18F-FDG，18F-Alfatide Ⅱ的約登指數亦小于18F-FDG，提示半定量分析法用于18F-FDG顯像的診斷效能高于18F-Alfatide Ⅱ顯像；根據18F-Alfatide Ⅱ SUVmax>1.10、SUVmean>0.81，18F-FDG SUVmax>1.27、SUVmean>0.79診斷腋窩淋巴結轉移的效能最高。

本研究的主要局限性：樣本量有限；腋窩轉移性淋巴結攝取示蹤劑可能與乳腺癌原發灶密切相關，受限于樣本量，未能針對不同分子類型乳腺癌分別進行觀察。

綜上，18F-Alfatide Ⅱ PET/CT可用于診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移，并在一定程度上彌補18F-FDG的不足。