中藥聯合主動免疫療法治療原因不明復發性流產療效分析*

王艷輝，衛愛武

河南中醫藥大學第一附屬醫院 河南鄭州 450000

復 發 性 流 產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續發生3次及3次以上的自然流產[1]，連續發生2次者在臨床上亦應給予足夠重視及干預治療。RSA臨床發生率約為5%[2]，其中約80%發生在妊娠12周以前，屬早期流產[3]。RSA病因復雜，包括遺傳、解剖、免疫、內分泌、感染及環境等方面因素，此外仍有部分患者原因不明，稱為原因不明復發性流產（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。現代醫學認為，URSA的發生與母胎免疫耐受異常關系密切，多采用淋巴細胞主動免疫療法，但由于此法在使用時間、劑量上無統一標準，臨床上存在一定爭議。

復發性流產歸屬于中醫“滑胎”范疇，現代醫家多認為腎虛為其根本原因，脾腎兩虛、氣血兩虛、腎虛血瘀等均可致病[4]，治療以固腎為主，輔以健脾、益氣、化瘀等，在臨床上取得了良好療效。中藥與西醫主動免疫療法各有所長，但單獨使用時的妊娠率及活產率較低，存在一定局限性，中醫辨證論治結合西醫主動免疫療法治療URSA在臨床已被廣泛應用，但尚無文獻對此進行系統評價，故本文對中藥聯合主動免疫療法治療URSA進行系統評價，以期為臨床治療本病提供參考。

資料與方法

1 文獻檢索策略

計 算 機 檢 索 CNKI、WANFANG DATA、CBM、VIP、PUBMED、Cochrane library中外文數據庫中有關中藥聯合主動免疫療法治療原因不明復發性流產的臨床隨機對照試驗，檢索時間限為建庫至2020年7月20日，中文數據庫以“原因不明復發性流產”“不明原因復發性流產”“原因不明反復自然流產”“原因不明習慣性流產”“不明原因反復自然流產”“不明原因習慣性流產”“中藥”“免疫”為主題詞或關鍵詞進行檢索；英文數據庫以“unexplained recurrent spontaneous abortion”“habitual abortion”“URSA”“traditional Chinese medicine”“herb”“immunotreatment”為主題詞或關鍵詞進行檢索。

2 文獻納入與排除標準

2.1 納入標準 ①研究類型：臨床隨機對照試驗。②研究對象：確診為復發性流產，且夫妻雙方染色體核型分析正常，女方內分泌、TORCH、支原體、衣原體等檢查無異常，生殖器官無器質性病變，自身抗體檢測陰性，男方精液常規檢查無異常。患者年齡≥18歲，種族、地域等不限。③干預措施：治療組采取中藥（包括古方、自擬方、中成藥）聯合淋巴細胞主動免疫治療，對照組采取單獨淋巴細胞主動免疫治療。④結局指標：至少包括以下其中1項。妊娠至12周胎兒存活率；活產率；T淋巴細胞亞群CD4+水平；T淋巴細胞亞群CD8+水平；CD4+/CD8+水平。因納入研究臨床有效率評定標準不一，故不采用臨床有效率作為結局指標。

2.2 文獻排除標準 ①綜述性文獻、動物實驗文獻；②重復文獻及數據不完整文獻；③對照組出現中藥療法文獻。

3 文獻篩選與數據提取

由2名研究者獨立根據檢索策略查找目標文獻，使用Endnote X7軟件建立文獻管理數據庫，獨立閱讀文獻標題、摘要及全文，篩選出最終納入研究并提取基本信息。文獻篩選與數據提取結果如有分歧，通過討論或由第3位研究者協助判斷。

4 方法學質量評價

采用Cochrane系統評價手冊5.1版質量評價標準[5]對納入研究的質量及偏倚風險進行評估，內容包括隨機序列的產生、分配方案隱藏、研究對象及主要研究者盲法、結果評定者盲法、數據的完整性、選擇報告結果及其他偏倚。

5 統計學分析

采用RevMan5.3軟件進行統計分析。二分類資料使用相對危險度（RR）描述，以95%CI表示；連續性資料使用加權均數差（MD）描述，以95%CI表示。對納入研究進行異質性檢驗時，若P≥0.1且I2≤50%，可采用固定效應模型進行分析；若P<0.1或I2>50%，表示納入研究存在異質性且不可忽略，此時需分析導致異質性的可能原因，若可接受則采用隨機效應模型分析；若異質性來源無法判斷，則采用描述性分析。當Meta分析的研究數目≥10個時，采用倒漏斗圖分析是否存在發表偏倚[6]，若存在則需分析偏倚來源。

結 果

1 文獻檢索結果

根據檢索策略共檢出相關研究205篇，其中CNKI 143篇，WANFANG DATA 37篇，VIP11篇，CBM 14篇。將全部文獻導入Endnote X7軟件，查重后剩余149篇，閱讀題目與摘要后刪除123篇，將剩余的26篇文獻下載全文并閱讀，根據納入與排除標準篩選文獻，最終納入10項研究[7-16]。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2 納入研究的基本特征

納入研究10項[7-16]，共867例受試者，其中治療組441例，對照組426例，其中9項研究[7，9-16]描述基線資料可比。納入研究基本特征詳見表1。

表1 納入研究基本特征

3 納入研究的質量評價

①隨機序列的產生：6 項研究[7，10-13，15]采用隨機數字表法進行分組，4 項研究[8，9，14，16]出現隨機字樣；②分配方案隱藏：納入研究均未提及；③研究對象及主要研究者盲法：納入研究均未提及；④結果評定者盲法：納入研究均未提及；⑤結果數據的完整性：納入研究結果數據均完整；⑥選擇報告結果：納入研究均報告了預設結局指標。結果顯示，大部分研究質量偏低。納入研究質量評價及偏倚風險詳見表2、圖2。

圖2 偏倚風險總結

表2 納入研究質量評價

4 Meta分析結果

4.1 妊娠至 12 周胎兒存活率 共 5 項研究[7，9，11，15，16]報道了治療組與對照組患者妊娠至12周胎兒存活率的差異，結果顯示各研究間同質性較好（P=0.76，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示治療組患者妊娠至12周胎兒存活率高于對照組，差異具有統計學意義 [RR=1.20，95%CI（1.11，1.31），P<0.0001]。見圖 3。

圖3 妊娠12周胎兒存活率比較

4.2 活產率 共4項研究[4，12-14]報道了治療組與對照組患者活產率的差異，結果顯示各研究間同質性較好（P=0.47，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示治療組患者活產率高于對照組，差異具有統計學意義 [RR=1.30，95%CI（1.16，1.47），P<0.00001]。見圖 4。

圖4 活產率比較

4.3 T淋巴細胞亞群CD4+水平 共3項研究[8，10，13]報道了治療組與對照組T淋巴細胞亞群CD4+水平的差異，結果顯示各研究間存在異質性（P=0.02，I2=75%），觀察各研究特點發現異質性可能來源于其中一項研究[8]，將此研究剔除行敏感性分析示異質性消失（P=0.62，I2=0%），表示異質性來源于此并可接受，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示治療組T淋巴細胞亞群CD4+水平低于對照組，差異具有 統 計 學 意 義 [MD=-3.19，95%CI（-6.29，-0.10），P=0.04]。見圖 5。

圖5 T淋巴細胞亞群CD4+水平比較

4.4 T淋巴細胞亞群CD8+水平 共3項研究[8，10，13]報道了治療組與對照組T淋巴細胞亞群CD8+水平的差異，結果顯示各研究間同質性較好（P=0.82，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示治療組T淋巴細胞亞群CD8+水平高于對照組，差異具有統計學意義 [MD=1.82，95%CI（0.72，2.93），P=0.001]。見圖 6。

圖6 T淋巴細胞亞群CD8+水平比較

4.5 CD4+/CD8+水平 共 3 項研究[8，10，13]報道了治療組與對照組CD4+/CD8+水平的差異，結果顯示各研究間同質性較好（P=0.82，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示治療組CD4+/CD8+水平低于對照組，差異具有統計學意義[MD=-0.14，95%CI（-0.24，-0.04），P=0.007]。見圖 7。

圖7 CD4+/CD8+水平比較

4.6 安全性評價 4 項研究[7，10，12，13]報道了研究過程中未出現不良反應情況，但不排除有研究出現了不良反應而未加以報道。

4.7 敏感性分析 對納入研究數據采用逐一剔除的方法進行敏感性分析，結果顯示均無顯著改變，表明Meta分析結果較為可靠。

討 論

現代醫學認為，URSA的發生與母胎免疫耐受機制異常密不可分，Th1/Th2細胞因子失衡、NK細胞活性異常、CD4+CD25+調節性T淋巴細胞表達異常等均可導致母胎免疫耐受失衡，其中當T淋巴細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+水平下降，T淋巴細胞亞群CD8+水平上升時對維持母胎免疫耐受有正向作用，故檢測以上指標對療效判斷意義重大。

中醫學認為，復發性流產的根本病因為腎虛，腎為先天之本，主生殖，腎虛則胞無所系，現代醫家多從腎、脾論治，以補腎健脾、補腎活血等為治療大法，且現代研究表明中藥對維持母胎免疫耐受亦有一定療效，如補腎中藥可調節Th1/Th2細胞因子的平衡[17]，補腎活血中藥可提高子宮內膜容受性，利于胚胎著床[18]，補腎健脾中藥可增強母體保護性免疫功能[19]。

本研究的局限性如下：①納入研究質量較低，樣本量較少，部分研究未提及隨機分組方法，對分配方案隱藏及盲法均未提及；②納入研究中無外文研究，可能產生偏倚；③未進行遠期隨訪以了解活產兒生長發育情況。

綜上，本研究結果顯示中藥聯合主動免疫療法治療URSA可提高患者妊娠至12周胎兒存活率、活產率、T淋巴細胞亞群CD8+水平，降低患者T淋巴細胞亞群CD4+水平及CD4+/CD8+水平，且優于對照組（P<0.05），但由于本研究存在一定局限性，故還需更多高質量、多中心、大樣本、長期隨訪的隨機對照試驗來進一步驗證其療效及安全性。