“人-猴胚胎”是魔幻劇情的開端嗎?

升龍

含有不同物種來源細胞的胚胎，被稱為“嵌合體胚胎”。這聽起來像是邪惡科學家的瘋狂念頭;但實際上，不少科學家都希望，能用這項技術來解決一個重要的現實問題——器官移植。

有大量的患者在等待器官移植手術，僅在中國，每年就有高達30萬例器官移植的需求。然而，現有的器官捐獻遠不能滿足這一需求。科學家正在探究一些替代方法，例如3D打印、在體外培養類器官、直接從其他動物身上移植器官，或是讓嵌合體動物“長出”人的器官。如果能讓豬長出人的心臟，那么這枚心臟用于移植時，引起的排異反應可能比直接使用豬心臟時少得多。

小鼠胚胎長出了大鼠的心臟

從左到右依次是：小鼠，與大鼠嵌合后的小鼠，與小鼠嵌合后的大鼠，大鼠。

在嚙齒動物身上，這個理論已經成為了現實。2010年，東京大學的中內啟光團隊制造了大鼠-小鼠嵌合體，讓小鼠長出了大鼠的胰腺，而且這些胰腺能夠分泌胰島素。

但要產生可用于人的器官，這項技術才剛剛起步。

過去幾年，國外的研究團隊曾嘗試制造人-豬胚胎、人-羊胚胎等，效果都不甚理想。例如2017年的人-豬胚胎研究中，只有約12%的嵌合體胚胎能夠繼續發育，而且人細胞在全部細胞中的占比不足0.001%。這可能是因為豬、羊與人的親緣關系較遠。

想要了解人細胞在嵌合體胚胎中發生了什么、如何才能提高嵌合成功率，研究者猜測，我們或許能從人-靈長類動物嵌合體胚胎中得到啟發。

制造人-猴胚胎

人-猴胚胎的產生，簡單來說，就是將人的多能干細胞注射進體外培養的食蟹猴胚胎中。理論上來說，多能干細胞具有和胚胎干細胞一樣的分化潛能，能夠分化成為所有組織和器官。

作為實驗動物的食蟹猴

嵌合體胚胎在體外培養不同階段的圖片

在本次實驗中，研究者在每一個體外受精、發育到第6天的食蟹猴胚胎中，注射了25枚人的多能干細胞。注射1天后，全部132枚猴胚胎中都出現了人來源的細胞。胚胎發育到第10天，仍有111枚嵌合體胚胎能正常生長。隨著時間推移，嵌合體胚胎的存活率逐漸降低，并在第15天銳減。第19天，僅有3枚嵌合體胚胎存活，這也是目前體外培養食蟹猴胚胎技術的極限。第20天，所有胚胎死亡，胚胎體外培養至此結束。

除了存活率提升之外，人細胞在人-猴胚胎中的占比也達到了2%～7%，且在上胚層和下胚層中均有出現。上胚層與下胚層是囊胚（胚胎早期的一個階段）的兩個結構;隨著胚胎發育，這兩部分細胞將進一步發展為外胚層、中胚層、內胚層等，最終分化產生動物體的全部器官。

也就是說，如果后續有人繼續培養甚至移植人-猴胚胎，讓它們最終出生，那么嵌合體小猴子體內的各處器官，可能都存在著來源于人的細胞。

在這項研究中，人-猴嵌合體胚胎只培養到第20天，避免了更大的倫理問題。論文第一作者、昆明理工大學生物學教授譚韜表示，他們沒有移植胚胎的計劃，至于是否要繼續培養胚胎，也還需要后續廣泛的討論和倫理論證。

各國規定各不相同

制造“半人半動物”的胚胎，是極大的倫理挑戰。為了規范這類實驗，不少國家制定了相應的規范，但目前各國的規范各不相同。

按照美國國立衛生研究院的規定，有關人-靈長類動物嵌合體胚胎的實驗無法得到他們的資金支持;2015年，他們又宣布暫停資助人-非靈長類動物嵌合體胚胎的研究。

日本則相反，他們在2019年放開了管制。原本，含有人細胞的動物胚胎不能培養超過14天。但隨著新規出臺，在科學合理且必要的條件下，嵌合體胚胎不僅可以在14天后繼續培育，而且允許被移植到代孕動物體內，但不能與人的生殖細胞進行任何結合。

當嵌合體胚胎遇到靈長類動物時，問題則變得更復雜——由于親緣關系更近，人猴胚胎的嵌合更有可能成功;但也由于親緣關系更近，靈長類動物可能具有更高級的智慧和情緒，涉及它們的實驗總是要顧及更多倫理因素。

譚韜表示，他們的這項研究是按照國家法規要求來進行的。在我國，嵌合體胚胎的實驗沒有被禁止，但需要經過倫理審批。本研究是和美國的索爾克生物研究所合作的，在研究的前期、中期和結束后，中國和美國方面都對研究的科學性和倫理進行了數輪咨詢和審查。

倫理標準需要細化

如果以“嵌合體胚胎是否繼續發育”為標準，這次的人-猴胚胎沒有踩到倫理的紅線。這些胚胎從受精起就只在體外培養，而且只培養到第20天。通訊作者之一、美國索爾克生物研究所的胡安·卡洛斯·伊斯皮蘇亞·貝爾蒙特表示，他們的目標不是制造任何怪物，他們也沒有這么做。

嵌合體的英文chimera來源于古希臘，是一種上半身像獅子、中間像山羊、下半身像毒蛇的會噴火的怪物。

另一位通訊作者、昆明理工大學的生物學教授牛昱宇則表示：“我們的整個實驗是在體外進行的，沒有進入體內。體外培養就像培養細胞一樣，不會產生個體。對我們的工作來說，這是一個重要的倫理界限。”

胡安·卡洛斯·伊斯皮蘇亞·貝爾蒙特，同時也是2017年人-豬胚胎的負責人。

但未來呢？如果要利用嵌合體制造發育成熟的、可移植的器官，很可能還是躲不開嵌合體胚胎的繼續發育，甚至出生。正如《細胞》的評論文章所說，生物醫學越發地面臨兩難境地：我們需要更好的模型來了解人體生理和疾病，但要想獲得與人體接近的模型，卻往往是在挑戰倫理。

如果希望嵌合體生物產生可移植器官，一種理想的情境是，科學家能有辦法嚴格控制人細胞在嵌合體中出現的位置，讓它們只出現在最有必要的地方——倫理與科技的死結，或許可以寄希望于更新的技術來解開。

不過，也有科學家對這項研究提出質疑。劍橋大學的發育生物學家阿方索·馬丁內斯·阿里亞斯認為，這項研究的數據不夠有說服力，胚胎的存活率在15天后迅速下降，說明這些嵌合體胚胎的狀況并不好。另外，如果想要培育可用于移植的器官，可以通過體外類器官培養，這可以避免實驗動物的倫理問題;而就算要用嵌合體動物，豬、牛等動物也比靈長類動物更有希望，并且不會挑戰倫理問題。

牛昱宇也認為，從倫理角度出發，未來可用于產生器官的，很可能是人-非靈長類動物嵌合體;目前的這項實驗，更多在于了解人細胞在嵌合過程中發生了什么。為此，他們詳細評估了人-猴嵌合體胚胎的發育過程，找出了那些在嵌合體胚胎中發生改變的基因表達和信號通路。這些信息，有助于人-非靈長類動物嵌合體胚胎的研究和可再生醫學研究。譚韜則表示，后續更重要的問題，是要詳細研究如何提高嵌合效率。