Rubinstein-Taybi綜合征一例報告

耿 健 孫愛梅

遵義醫投康復醫院兒童康復科 (貴州 遵義 563100)

Rubinstein-Taybi 綜 合 征(Rubinstein-Taybi syndrome，RSTS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其在人群中的發病率為1∶100000～1∶125000[1]，在智力發育遲緩患者中為1∶500[2]。患兒的主要臨床表現為特殊面容、發育遲緩、智力低下及寬大拇指、足趾等。由于RSTS的臨床表現存在異質性，且尚未形成全面而統一的臨床標準，大部分的RSTS病例都需要借助基因檢測以明確診斷[3]。截至目前，已經明確約50%～70%由CREBBP基因突變引起，為RSTS-1，10%由EP300基因突變所致，為RSTS-2，20%～40%尚未明確致病基因[4]。

本研究通過對1例疑似Rubinstein-Taybi綜合征患兒的臨床表現進行分析，并運用全外顯子捕獲測序進行基因檢測，同時參考HGMD pro及ACMG分級，最終在CREBBP基因外顯子區發現一處雜合突變點：c.4268dupC，且證實其為該病的發病原因，用Sanger測序法驗證患兒和父母。分析患兒的基因型，并評估康復治療效果。

1 病歷資料

患兒，女，3歲10月，以“至今3歲10月認知差，發音少”為代主訴入院。

患兒系G3P3，孕7月無明顯誘因見紅，未治療，因胎膜早破于孕38+4周剖宮產娩出。生后哭聲弱，Apgar評分不詳，出生體重3.4kg。生后即發現其小頭，頭發、眉毛濃密而黑，發際線低。自幼生長發育緩慢，5月豎頭穩，9月會叫“媽媽”，10月會坐，1歲8月會走。生后3月診斷為腦神經損傷，先天性心臟病(卵圓孔未閉)。父母均體健，無家族遺傳病史。

體格檢查：體格矮小(身高80cm，體重10.2kg)，頭圍46cm，特殊面容(圖1A)，發際線低，腭弓突起，弓形眉，瞼下垂，鼻梁寬，小下頜。雙手拇指及第1腳趾寬而扁(圖1B，1C)，雙手通貫掌(圖1D)。心肺腹及神經系統查體未見異常。

圖1 患兒的臨床特征。圖1A：顱面特征；圖1B：拇指粗大；圖1C：下肢拇趾寬大；圖1D：雙手通貫掌、寬大畸形。圖2 基因測序結果。圖2A：患兒CREBBP基因c.4268dupC雜合突變(圓圈所示)；圖2B、2C、2D分別為父親、母親和患兒哥哥CREBBP基因測序結果，均無變異(圓圈所示)。

專科檢查：反應遲，可眼神對視，發音少，僅能發出“爸爸、媽媽、哥哥”的重疊音，發音不清，認知差，能分清口鼻，不會數數，不能認識顏色，可認識家中成員，對父母有依戀感，能聽懂生活中的簡單指令，大小便知道表示，大運動落后，行走緩慢，不會蹦跳，不會獨自上下樓梯。腱反射正常。

輔助檢查：血、尿、糞常規及甲狀腺功能均正常，腦干聽覺、視覺誘發電位均無異常，0～6歲兒童神經心理發育檢查報告示：智齡18.6月，發育商40.4。

診斷：精神發育遲緩(中度)。為進一步明確診斷，患兒父母申請基因測序并簽署知情同意書。抽取患兒、患兒哥哥及其父母外周靜脈血2～3mL，送敏路思北京醫學檢驗所行基因測序。捕獲外顯子、建庫[安捷倫科技(中國)有限公司SureSelctHuman All Exon試劑盒]，采用Illumina測序平臺對全基因組編碼區外顯子進行高通量測序。通過數據質量控制、變異頻率和變異類別的篩選以及與疾病的關系，候選變異經Sanger測序驗證，鎖定可能的致病突變。

檢測結果：該樣本在Rubinstein-Taybi綜合征相關基因CREBBP外顯子區發現一處雜合突變點：c.4268dupC(插入突變)，導致氨基酸改變p.Pro1424fs(移碼突變)。HGMD pro數據庫未見報道。同時參考ACMG基因突變解讀指南，該位點為移碼突變(PVS1)、新發突變(PS2)、無人群攜帶率(PM2)。ACMG分級：致病。家系驗證結果顯示該突變在父母雙方均未檢出，考慮為Denovo突變(圖2)。

2 討 論

RSTS是一種罕見的先天性疾病，繼1963年被首次報道至2017年，國外已報道1000多例，國內報道10余例[5]。截止目前，該綜合征的臨床診斷標準與治療尚沒有統一的指南參考。2015年Milani等[1]總結了其發生率較高(＞90%)的臨床表現有：特殊面容、智力落后、寬拇指(趾)、小頭畸形、言語發育落后。本病例患兒具有典型的特殊面容、粗大拇指(趾)，同時伴有智力落后，臨床表現與RSTS吻合，但由于該病臨床異質性較強，最終需結合基因檢測明確診斷。

據文獻報道，約60%RSTS由CREBBP基因突變所致，為RSTS-1；10%由EP300基因突變所致，為RSTS-2，30%尚未找到致病基因[6]。本例患兒CREBBP外顯子區新發雜合突變點：c.4268dupC，類屬RSTS-1。目前，不同的基因型與RSTS臨床特征嚴重程度的關系尚無統一認識，但有學者[7]提出體內體細胞嵌合的存在所導致的輕微表型，可能與特定基因具有密切的相關性。本研究認為，仍需要大量的研究來識別基因突變類型與表型的內在關系，但RSTS中同一基因的突變率、相同突變種類的突變大小，與該病臨床表現嚴重程度的相關性是一個可觀的突破點。

綜上，Rubinstein-Taybi綜合征主要臨床表現為智力低下、生長發育不足、特殊面容及寬大拇指或足趾等。目前發現與該病相關的基因有兩個：CREBBP基因與EP300基因。且這兩個基因具有很強的同源性，編碼組蛋白乙酰轉移酶，是參與許多信號通路的轉錄共激活因子[8]。本研究對1例具有特殊面容且合并智力落后的患兒進行基因測序，最終得到明確診斷，并鞏固了臨床醫師對RSTS的認識。RSTS臨床上較為罕見，未來仍需大量的研究來不斷完善該病的致病基因譜，以規范診療。