趨化因子CXCL12/CXCR4 在小細胞肺癌中的研究進展

趙紅麗，王 艷（通訊作者）

（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科 黑龍江 哈爾濱 150040）

肺癌是為發病率及死亡率最高的一類腫瘤，嚴重的威脅人類的健康[1-2]。小細胞肺癌（SCLC）約占肺癌10%～15%，其特點是腫瘤細胞增殖迅速，侵襲性強。SCLC早期無明顯癥狀，初診時SCLC 多為廣泛期，預后差。SCLC 主要治療手段為化療及放療，盡管初始治療化療有效率較高，但用藥后期容易產生耐藥。目前廣泛期SCLC中位生存期為7 ～12 個月[3]。盡管免疫治療為SCLC 帶來了新的希望，但中位生存期與傳統治療相比僅僅提高了2 個月（12 個月vs 10.8 個月）[4]。因此，臨床中亟需找到新的治療靶點，改善SCLC 患者生存。最近研究顯示趨化因子尤其是趨化因子12（CXCL12）及其趨化因子受體4（CXCR4）在腫瘤的發生發展中發揮著重要的作用。

1.CXCL12/CXCR4 生物學特性

CXCL12 是趨化因子CXC 家族重要組成部分，其編碼區由267bp 構成，能夠編碼89 個氨基酸多肽。CXCR4 是CXCL12 受體，編碼352 個氨基酸。CXCR4 與CXLC12 結合后能夠啟動炎癥相關的信號傳導通路。正常生理過程中CXCR4/CXCL12 通路活化后能夠增加局部淋巴細胞浸潤，從而加強機體免疫監視作用，保護機體不受損傷[5]。

2.CXCL12/CXCR4 與腫瘤微環境關系

近年來，越來越多的證據表明，腫瘤微環境中的基質細胞及免疫細胞與腫瘤的形成及侵襲、轉移密切相關，構成了人體重要的穩態。腫瘤細胞與腫瘤微環境的相互作用是雙向的，而這種雙向的交通主要是通過腫瘤細胞分泌趨化因子。不同腫瘤表達不同趨化因子，然而CXCR4 是唯一表達在多種腫瘤中的趨化因子受體，在肺癌中同樣表達較高。高表達CXCR4 能夠促進腫瘤的進展，與患者預后差相關[6]。腫瘤微環境中的新生血管是促進腫瘤轉移的重要途徑，腫瘤的生長需要營養供應，腫瘤早期的營養來源于間質細胞的滲透，后期腫瘤細胞能夠誘導內皮細胞生長，進而促進血管生成。

此外，血管內皮生長因子可通過肌成纖維細胞誘導CXCL12 的血管相關基因表達，進而將單核細胞巨噬細胞定位于靶組織，從而促進腫瘤細胞的增殖[6]。表皮生長因子受體-2（HER-2）增加CXCR4 的表達，抑制CXCR4 的降解，這可以解釋HER-2 陽性乳腺癌細胞侵襲轉移的增加。表皮生長因子高表達的肺癌通常具有更差的預后，可能與表皮生長受體（EGFR）誘導CXCR4 表達相關，進一步的確認需要驗證[7]。此外，腫瘤中CXCL12/CXCR4 表達依賴于腫瘤微環境中缺氧環境，而在缺氧環境中發揮重要的作用的因子為缺氧誘導因子-1a（HIF-1a）[8]。CXCR4 為腫瘤微環境中重要的炎癥調節因子，CXCR4 能夠招募免疫相關因子，包括中性粒細胞，單核細胞，巨噬細胞等。核轉錄生長因子在腫瘤微環境調控中具有重要作用，CXCR4 能夠與轉錄因子結合，促進NF-kB 通路，進而重塑腫瘤微環境[9]。

3.CXCL12/CXCR4 與腫瘤生長的關系

腫瘤細胞的無限制增殖是腫瘤生長的本質，增殖信號的傳導通常在腫瘤細胞中異常激活。研究顯示CXCR4 在慢性淋巴細胞白血病中通過增加腫瘤遷移進而發揮著重要的作用。CXCR4 依賴LASP1-Ago2 軸在三陰性乳腺癌中發生、發展中發揮著重要的作用，microRNA Let-7a 可通過競爭性結合調控CXCR4/LASP1 軸的信號傳導[10]。D?browska 等通過檢測100 例乳腺癌患者CXCL12、CXCR4 表達情況。研究顯示，通過檢測乳腺癌患者CXCL12/CXCR4 表達情況能夠更精準診斷乳腺癌的發生[11]。Li 等通過分析公共數據庫分析顯示，CXCR4 在腫瘤組織中表達高于正常組織，CXCR4 表達與B 細胞和CD8+浸潤相關。進一步研究發現，CXCR4 表達與胃癌的預后差相關[8]。Ottaiano 等分析了CXCR4 表達與結腸癌臨床參數及預后的關系，共納入78 例患者，CXCR4 表達陽性率為66.7%。CXCR4 高表達更容易發生在右半結腸癌，更高分級的患者，同時CXCR4 高表達能夠更有效的預測一線治療療效。CXCR4 高表達與結腸癌患者更差的預后相關[12]。

4.CXCR4 在SCLC 中的表達及相關調控機制

SCLC 惡性程度高，進展迅速，并且無有效靶點，2 年生存率僅為10 ～20%。CXCL12/CXCR4 在腫瘤發生、發展中發揮著重要的作用。Stumpf 等研究共分析58 例肺癌患者，其中肺腺癌22 例，肺鱗癌21 例，SCLC 15 例，此研究應用免疫組化方法對CXCR4 蛋白表達情況進行分析。結果顯示，SCLC 表達陽性率為100%，肺腺癌表達陽性率為63.6%、肺鱗癌表達陽性率為90.5%，CXCR4 基因的表達與生長激素抑制受體2（SST2）的表達密切相關[13]。Kijima 等研究顯示，CXCR4 在SCLC 細胞系高表達，高表達CXCR4 與腫瘤細胞黏附和遷移密切相關，并且CXCR4 表達與p-AKT 相關[14]。LncRNA 在CXCR4 表達中也發揮著重要的作用。lncRNA NORAD 通過能夠RhoA/ROCK 信號通路下調CXCR4 抑制細胞轉移。LncRNA00922 能夠通過調控miRNA204/CXCR4 加速肺癌細胞的增殖，侵襲和轉移。肺癌CXCR4 高表達不僅與細胞的侵襲和轉移相關，并且與預后差相關。Katsura 等共納入140 例可手術的非小細胞肺癌患者，應用免疫組化方法檢測CXCR4/CXCL7/CXCL12 表達情況。結果顯示，CXCR4 高表達的患者與患者預后差相關[15]。Liang等[16]共納入2 037例患者，結果顯示CXCR4 表達與肺癌淋巴結轉移，遠處轉移，腫瘤分期及生存期相關。CXCR4 表達越高生存期越差。CXCR4 在小細胞肺癌的發生、發展中發揮著中重要的作用，能夠成為后期治療有效的靶點。

5.CXCR4 抑制劑在小細胞肺癌的作用

非小細胞肺癌驅動基因的發現及相應靶向藥物的研發改善了非小細胞肺癌的預后，但在小細胞肺癌中發展遲緩，目前缺少有效的靶向藥物。小細胞肺癌傳統的治療方式主要為放療及化療，目前免疫治療聯合化療成為小細胞肺癌標準一線治療方案，但生存期僅為1 年左右。Salgia 等[17]進行一項Ⅱ期研究評價CXCR4 抑制劑聯合依托泊苷聯合卡鉑治療廣泛期SCLC 療效。共納入90 例廣泛期SCLC,同時檢測循環腫瘤細胞中CXCR4 表達情況。結果顯示，CXCR4抑制劑聯合化療具有較長的生存時間，通過血液檢測循環腫瘤細胞中CXCR4 表達情況能夠更好的預測療效。循環腫瘤細胞中CXCR4 表達量越高，患者具有更長的無疾病生存時間和總生存時間。基于此項研究CXCR4 抑制劑已經成為具有潛力的SCLC 治療靶點。Li 等[18]最新的一項研究顯示，靶向CXCR4 能夠通過改善腫瘤微環境，主要通過改善髓源性抑制細胞，從而增強PD-1 免疫的療效。COMBAT 試驗顯示CXCR4 拮抗劑聯合程序性細胞死亡因子1（PD-1）和化療能夠改善胰腺癌疾病控制率，延長患者生存，主要機制是通過增加CD8+細胞浸潤，降低髓源性抑制細胞。CXCR抑制劑聯合傳統治療可改善腫瘤患者預后。

6.結語

CXCL12/CXCR4 通路在小細胞肺癌進展中發揮著重要的作用，主要通過改變腫瘤微環境中血管生成及淋巴細胞浸潤，通過CXCR4 抑制劑能夠重塑腫瘤微環境進而增加抗小細胞肺癌治療的療效。CXCR4 聯合化療及免疫治療有希望成為小細胞肺癌治療的新策略。