新生兒Fc受體免疫學功能及研究進展

徐燦　高峰

摘要：新生兒Fc受體（Theneonatal Fc receptor，FcRn）最初在嚙齒動物的腸道中被分離出來，早期發現FcRn的功能是將母體中的抗體傳遞給新生的幼體。在該抗體轉運的過程中FcRn僅在酸性條件下結合IgG，結合后介導IgG跨過胎盤屏障從母體轉運至胎兒體內，從而為新生胎兒提供成年個體所具備的體液免疫能力。因此，FcRn在新生哺乳動物被動獲得母體免疫中起著重要的作用。本文就FcRn的結構及其介導抗原呈遞等方面進行深入闡述。

關鍵詞：新生兒;Fc受體;免疫學功能研究

1FcRn簡介

FcRn又稱Brambell受體，是一種由Fcgrt基因編碼的非典型的Fcγ受體（FcγRs）。其歷史可以追溯到1958年，F.W.Rogers Brambell（1901-1970）首次提出了細胞受體假說，認為該受體負責將母體的IgG通過卵黃囊和新生兒的腸道轉運到胎兒體內。后來在卵黃細胞檢測中發現，這種轉運對IgG亞型具有高度選擇性，且只依賴于IgG分子上恒定的Fc部分。基于以上這些結果，Brambell首次提出單個細胞受體是介導這些細胞屏障上IgG胞吞的關鍵因素。20世紀70年代，有研究表明IgG在新生大鼠腸上皮的轉運過程是嚴格依賴于pH值的。也就是說新生兒從母體攝取IgG的過程只會在酸性pH值下，而不會在生理pH值下發生。進一步研究發現，該受體被鑒定為是來自于新生鼠腸道，其三維結構是由異二聚體蛋白F40–46和一個大小為12kD的亞基構成。隨后科學家們克隆了相應的基因發現12kD亞基為β2-微球蛋白（β2m），而F40–46為主要組織相容性復合物MHC-Ⅰ類相關的重鏈（α鏈）。正是由于這一發現，該受體便被命名為FcRn。后續研究表明，FcRn廣泛表達于各個組織的細胞中，其中包括血管壁對齊的內皮細胞，腸上皮細胞、氣道上皮細胞、胎盤合胞體滋養細胞、肝細胞、內皮細胞、髓樣細胞以及支氣管導管細胞等。更為重要的是，在造血細胞如B細胞、巨噬細胞以及樹突狀細胞中也發現了高水平表達的FcRn，該發現能夠增加FcRn直接參IgG復合抗原向T細胞表達的可能性。

2FcRn的結構特點

FcRn是一種I型膜糖蛋白，其結構I類主要組織相容性復合物（MHC-1）相似。是由一個40kD的大亞基和一個12kD的小亞基以非共價鍵結合形成的異源二聚體。其中大亞基又稱α鏈，包括3個胞外結構域（αl、α2和α3），1個跨膜區和1個有44個氨基酸的細胞質尾部。小亞基又稱β鏈，即β2微球蛋白（β2m）。先前Pam Bjorkman小組對MHC-I晶體結構的解析表明α1和α2結構域位于α3結構域和β2m的頂部，兩者不同的是相比于MHC-Ⅰ類分子在FcRn中肽末端錨定的兩個位點被精氨酸側鏈和α2螺旋區的脯氨酸殘基所阻斷?？贵w的Fc結構域是許多蛋白質類分子的靶標，因此可以充當效應分子的配體?？贵w的許多生物學活性也取決于這些效應分子的相互作用。其中便包括FcγRs、補體成分C1q以及FcRn。根據可溶性FcRn的晶體結構分析表明，FcRn以2：1的比率IgG的Fc部分相結合，以1：1的比率結合白蛋白。有趣的是，FcRn配體的結合僅在體內pH小于6.5的條件下發生，結合后FcRn會將配體轉運回細胞膜，再在細胞外液pH值為7.4時將其重新釋放。以IgG為例，這種pH依賴性的相互作用是由于FcRn在CH2∶CH3界面（H310和H435）兩個組氨酸的結合而產生的，即在低pH時能夠發生質子化反應。FcRn-IgG這一特性對于FcRn介導IgG穿梭作用至關重要。

3基于FcRn的免疫治療應用研究進展

3.1工程化的Fc融合蛋白可延長治療性抗體的半衰期

Fc融合蛋白是由IgG的Fc結構域和所需的目標蛋白相互作用所組成的。在過去十多年中，使用Fc工程技術來生成具有提高體內半衰期和具有跨細胞屏障運輸功能的抗體已成為產生“第二代”治療性抗體的主要領域。在Fc融合蛋白表現出的幾個優勢中，最引人注目之一的是FcRn相互作用的能力。常見的Fc融合蛋白即為FcRn-IgG，該融合蛋白如上所述能夠使IgG在體內重新循環以延長其血漿半衰期。利用該特性可顯著改善治療性抗體的半衰期，因此能夠減少腸胃外給藥的頻率。GhetieV和WardES在一項關于小鼠Fc突發體的研究中發現，在pH為6.0的條件下增加FcRn-IgG相互作用的親和力能夠導致絆工程改造的IgG具有更高的血清持久性。此類研究在小鼠體內也證明了FcRn介導的半衰期增加可以提高機體抗腫瘤的能力。這表明至少在特定的小鼠癌癥模型中，通過延長半衰期來增加藥物暴露可以保持藥物功效并減少給藥頻率。總而言之，FcRn有助于組織特異性藥物的積累，并且可能成為用于改善藥物在腫瘤和周圍器官內累積的有用靶標。

3.2FcRn通過轉胞吞作用實現藥物傳遞

FcRn除了回收抗體外，還可以透過細胞膜進行免疫球蛋白的雙向轉運，從而為蛋白質類藥物穿過腸屏障進入血液提供了可行的途徑。但由于胃腸道嚴格的蛋白水解環境和腸上皮的低蛋白滲透性，通過口服施用蛋白質治療劑依然是蛋白質藥物遞送的最大難題。而除口服以外，從肺吸入也是以非侵入方式輸送蛋白質的另一個途徑。與腸相比肺的pH較為中性，蛋白水解酶活性也相對較低，且上皮可滲透小肽和蛋白質分子。因此關于FcRn在小鼠肺支氣管上皮細胞中的生物表達研究及Fc融合蛋白實驗證實了FcR有潛力成為跨肺輸送蛋白質藥物的可行目標。例如促紅細胞生成素Fc融合蛋白（EPO-Fc）的肺部遞送能夠使FcRn特異性的從肺腔轉運進入體循環中，并同時具有類似于皮下給藥的生物利用度。在Fc融合蛋白或Fc功能化的納米顆粒（Fc-NP）傳遞到肺空域或腸道管腔的轉胞作用中，Fc-融合蛋白或Fc-NP一旦輸送到組織間隙就可以通過穿透毛細血管內皮屏障直接進入體循環，或者在進入血液之前先進入淋巴系統再間接進入體循環）。再者，Fc融合蛋白或Fc-NP可以被表達FcγRs的駐留樹突細胞或巨噬細胞所吞噬。由此，Fc融合蛋白或Fc-NP便可以通過表達FcRn的APC進行再循環，或轉秱至溶酶體中，在此過程中蛋白水解肽可以加載到MHC分子上。然后，APC遷秱至淋巴結并刺激T細胞反應，從而誘發免疫反應。如今，這一給藥方式比口服途徑更加具有實現非侵入性蛋白質遞送的可能。

4結束語

目前FcRn還被提議作為治療自身免疫性疾病的藥物靶標，由此可見FcRn的研究對在疾病治療領域具備著不可估量的前景。因此，深入探討FcRn的免疫調節功能將為疫苗研發、新藥靶標篩選等方面提供新的思路。

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