激光光凝及抗VEGF治療早產兒視網膜病變閾值前病變1型的療效對比

熊薇薇，楊暉，傅征，尹雪，王娜，陳亞娟，林經緯

(廈門市兒童醫院眼科，福建 廈門 361000)

隨著新生兒眼底篩查技術的普及，早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)越來越被人們所熟知，中國ROP發生率呈逐年上升趨勢，ROP的治療成為關注熱點。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)被認為在ROP的發生發展中起重要作用[1]，降低視網膜內VEGF的含量是治療ROP的關鍵。視網膜激光光凝術(laser photocoagulation，LP)是治療ROP的金標準，通過破壞病變視網膜的無血管區，從源頭上減少VEGF的生成，進而控制病情進展?？筕EGF藥物通過與VEGF結合阻斷VEGF信號通路，抑制血管內皮細胞增殖，降低血管通透性，抑制病理性新生血管生成，在一些眼底新生血管性疾病如糖尿病性視網膜病變、濕性老年性黃斑變性中有顯著療效[2]。近年來，抗VEGF藥物開始逐漸用于ROP的治療。研究[3-4]表明：LP及抗VEGF治療均能有效控制ROP的病情進展，而何種術式更優目前尚存在爭議。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究經廈門市兒童醫院醫學倫理委員會批準。收集2015年10月至2019年12月廈門市兒童醫院收治的病變位于II區的閾值前病變1型ROP患兒，根據手術方式分為視網膜LP組及玻璃體腔注射雷珠單抗(intravitreal ranibizumab，IVR)組。排除曾經接受眼部手術治療的患兒，排除家族性滲出性視網膜病變、視網膜母細胞瘤、原始永存玻璃體增生、外層滲出性視網膜病變、先天性白內障、顱內出血等疾病。所有患兒監護人被充分告知手術相關情況并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 眼底檢查

患兒于檢查前雙眼用0.5%復方托吡卡胺充分散瞳，0.4%鹽酸丙卡因表面麻醉后置開瞼器，使用第三代廣角數碼視網膜成像系統(RetCamIII)和雙目間接檢眼鏡檢查并記錄眼底情況。根據ROP國際分類標準進行診斷及分期。

1.2.2 激光光凝治療方法

術前1 h使用復方托吡卡胺充分散瞳，患兒于全身麻醉下行手術治療，應用法國光太眼底激光機光凝病變部位無血管區。波長810 nm，持續時間0.15 s，間隔1～1.5個激光斑，能量120 mJ，光斑反應II級。治療結束后使用RetCamIII輔以鞏膜外頂壓詳細檢查眼底，對遺漏病變區域及時補充激光光凝。手術完畢結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏。

1.2.3 玻璃體腔注藥法

手術于全身麻醉下進行，使用伏消毒結膜囊，于角膜緣后1.0～1.5 mm穿刺注射，向玻璃體腔注入規格為10 mg/mL的雷珠單抗0.025 mL。手術完畢結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布遮蓋注射眼。

1.2.4 觀察指標

LP治療術后前3 d每天檢查患兒前房及屈光間質；術后第1、2、3周，以后每2周復查眼底情況，根據檢查結果調整復查時間。IVR術后前3 d每天檢查患眼前房及屈光間質；治療后第1、2、3周，以后每2周復查眼底情況，并根據病情調整復查間隔時間。每次復查時詳細記錄病變發展及視網膜血管發育情況。治療效果判定標準：病情控制：附加病變消退，玻璃體、視網膜出血吸收，纖維血管增殖消退或瘢痕穩定，沒有出現新的新生血管及嵴為病變控制；病情復發：視網膜不良結構發生、纖維膜持續增生，再次形成嵴、形成牽引性視網膜脫離。復查過程中如發現患兒病情加重，出現新的新生血管和嵴，病變達到閾值期或閾值前1型的診斷標準時要進行再次治療，再次治療適應證與首次治療相同。

1.3 統計學處理

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差()表示，計數資料采用百分比表示。兩種手術方式首次治愈率采用秩和檢驗，兩組患兒間基本情況、術后病情控制時間、術后視網膜血管化時間比較行獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

共有44例(81只眼)患兒納入本項研究，LP組37 眼，出生胎齡(29.38±2.03)周，出生體重(1.32±0.42) kg，首次治療時矯正胎齡(39.45±3.84)周，首次治療時體重(3.15±0.86) kg。LVR組44眼，出生胎齡(28.82±1.98)周，出生體重(1.31±0.43) kg，首次治療時矯正胎齡(37.09±2.67)周，首次治療時體重(2.35±0.85) kg。兩組首次治療時矯正胎齡差異有統計學意義(P<0.05)，出生胎齡、出生體重、首次治療時體重差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患兒一般情況比較Table 1 Comparison of general situation between the two groups

LP組37只眼經一次治療后病情均得以有效控制，治愈率100%。術后(3.42±1.57)周可觀察到纖維血管增殖好轉、血管擴張迂曲減輕，術后(9.84±4.75)周可觀察到周邊視網膜血管化。IVR組39只眼行一次手術治療成功，治愈率88.6%。術后(2.95±2.58)周可觀察到病變控制，術后(14.19±4.95)周可觀察到周邊視網膜血管化。IVR組5只眼術后病情進展，復發率11.4%。復發的5只眼中，2眼行2次注藥術后病情控制，3眼補充激光治療后病情控制，兩次手術間隔時間為1～12周。兩組術后病情控制時間差異無統計學意義(P>0.05)，術后視網膜血管化時間差異有統計學意義(P<0.05，表2)。LP組與IVR組首次治愈率差異有統計學意義(Z=?6.697，P<0.05)。

表2 兩組患兒術后視網膜預后情況比較Table 2 Postoperative retinal prognosis in the two groups

所有組別患兒術后按時隨訪，隨訪時間8～23(平均12)周。隨訪中LP治療組及IVR治療組各1眼出現眼底局限性出血，術后1～2個月出血自行吸收，余未見明顯眼部及全身并發癥。

3 討論

玻璃體腔注藥術開展前，L P 一直是ROP的首選治療方式。然而臨床上部分早產兒由于全身情況差，難以承受長時間的全身麻醉，或病情較重、屈光間質不清、病變靠近黃斑等，對于這部分患兒，臨床偏向于選擇玻璃體腔注藥術。玻璃體腔注藥術具有視網膜光凝術所不具備的優勢，如操作簡單、組織損傷小、設備要求簡易、起效快等。既往的研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物在治療ROP等中取了確切的療效，尤其是對于病變位于I區、病情進展迅猛的急進性后極部早產兒視網膜病變患兒[5-6]。本研究也發現抗VEGF術后患兒病情得以在更短時間內得到控制。然而從病情控制程度上看，LP明顯優于IVR，LP組首次治愈率達100%，IVR組首次治愈率為88.4%，復發率為11.4%。分析原因主要有：1)患兒的選擇。本研究的觀察對象為病變位于II區的閾值前病變1型ROP患兒，對于伴有纖維增殖的2 期及3 期病變，抗VEGF治療效果可能不如激光術。Zepeda曾經報道過1例閾值前病變1型患兒，行視網膜光凝聯合玻璃體腔內注射貝伐單抗后2周，出現廣泛的纖維增殖膜，由此提出抗VEGF藥物的注入確實可讓玻璃體腔內VEGF的含量快速下降，但這一反應會引起新生血管及纖維增殖膜的收縮，產生對視網膜的牽拉，嚴重者可引起視網膜脫離[7]。其中具體作用機制如何，尚需研究。2)藥物的選擇。雷珠單抗為一種小分子質量抗VEGF蛋白，其半衰期短，在體內代謝快，故安全性更高。對比其他抗VEGF藥物及激光術其復發率也相對更高，復發間隔時間更短[8]。本研究中兩組患兒首次治療時矯正胎齡差異有統計學意義，由于早產兒玻璃體腔內VEGF含量在矯正胎齡約37周時達到峰值，后逐漸下降[1]，故抗VEGF治療大部分在約37周時進行。因此考慮本研究中兩組首次治療時的矯正胎齡對術后復發率無明顯影響。

隨著抗VEGF藥物治療ROP臨床運用日愈廣泛，其遠期效應也日漸凸顯，抗VEGF術后復發問題被越來越多的學者關注[9-10]。抗VEGF運用于ROP的治療時間尚短，注藥術的用藥時機及藥物用量尚存在爭議。在不同胎齡及不同病情階段，患兒玻璃體腔內VEGF含量不同[11]，而單一劑量的藥物的注入可降低玻璃體腔內VEGF的含量，但處于動態變化下的VEGF含量可否達到有效治療劑量不可預估，病變復發風險較大。注藥術的作用時機亦需嚴格把握，過早的藥物注入使得藥物的作用在視網膜完全血管化前終止，導致病情復發風險提高。本研究發現：對于病變位于II期的閾值前病變1型患兒，注藥術后患兒病情復發率較激光術后更高，且病情復發的時間窗難以估計。以本文為例，復發時間短可至術后1周，長可達術后12周，而國外更有術后1.5年病情復發的報道[12-13]。此外，本研究觀察到，IVR術后患兒視網膜血管化時間較LP術后的患兒更長，意味著抗VEGF藥物阻止視網膜新生血管生長的同時也抑制了正常血管的正常發育。已有文獻[14-15]報道，部分患兒注藥術后出現視網膜血管異常，表現為視網膜熒光血管造影下血管化視網膜區域內出現毛細血管缺失、弱熒光、強熒光、血管擴張、血管滲漏、不規則分支、血管環、動靜脈吻合以及后極部出現中央凹無血管區缺失、弱熒光、強熒光病變及色素改變等。這些血管異常是否導致病變復發以及未來對患兒視力、視覺發育的影響，仍需大樣本量、長期的臨床觀察。

綜上所述，玻璃體腔內注射抗VEGF藥物與視網膜光凝術均能有效控制ROP進展，但抗VEGF術后病變復發率更高。玻璃體腔內注藥術雖然操作簡單、上手快、易開展，但選擇上更應慎重，需嚴格把握注藥適應證，掌握藥物用量及藥物注射時機，同時術后應密切觀察患兒視網膜發育情況并適當延長隨訪時間。本研究結果只針對病變位于II區的閾值前1型病變，對于其他類型及病變分區的手術效果還需進一步研究，且本研究尚存在樣本量偏小、隨訪時間較短等問題。如何合理優化治療方案，更進一步提高治療效果，還需要不斷研究探討。

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