持續質量改進在降低中藥制劑質量不合格率中的應用

鈕倩

（藥都制藥集團股份有限公司，河北 安國 071200）

一、中藥制劑質量影響因素

（一）質量標準體系

我國中藥復方制劑的質量標準體系經歷了從無到有、由簡到繁的逐步完善過程，當前以《中國藥典》和部頒標準為主要質量標準體系，并仍處于不斷探索和完善過程中。現有的中藥制劑質量標準體系在傳統的藥物外觀形態及顯微鑒別基礎上，引入了儀器分析法和化學分析法等微觀控制措施，以對中藥制劑的成分進行定量和定性測定。但上述質量控制模式主要發展自天然藥物和化學藥品的質量控制措施，無法全面反映中藥的整體質量，對中藥制劑的多靶點、多環節作用模式和復雜成分等特征無法有效體現。同時，現行的國家藥典并未完全收錄所有種類的中藥制劑和中藥材，且多種中藥材尚無統一的國家或行業標準。因此，由于缺乏可靠的、全面的質量標準體系，使我們無法對中藥制劑做出全面、準確的質量評價，從而對其質量和臨床治療效果造成不利影響。

（二）生產工藝

生產工藝對中藥制劑質量的影響主要體現在研發階段和生產階段兩方面。在研發階段，由于生產工藝制定不當，造成資源和人力浪費，同時由于缺乏篩選和優化研究，導致制劑質量無法保證。在研究中對不同廠家大豆提取物大豆異黃酮成分含量進行分析指出，由于生產工藝的不同，不同廠家所得到的總異黃酮不同成分含量比例明顯不同，且在溶解性方面也存在顯著差異。中藥制劑的生產工藝控制是影響制劑質量的另一項重要因素，不當操作或制劑工藝不合理均會造成有效成分均一性變化。此外，對于中藥煎出制劑，藥材批次不同、加醇后藥液總體積、煎煮后藥液總量均會對得膏量造成影響，從而引起中藥制劑成品質量出現變化。

（三）藥材質量

中藥材的質量直接關系到中藥制劑的質量控制效果。受到中藥材來源復雜、栽培采收加工方式不同、中藥材科屬不同等因素的影響，目前我國中藥材市場存在以次充好等現象，造成中藥材質量下降。同時，由于目前臨床普遍采用種植性藥材取代傳統野生藥材，二者在有效成分含量等方面存在一定差異，同時對中藥制劑質量造成影響。

二、改進措施

（一）強化專業知識教育

加強專業知識學習成立授課小組，制訂學習計劃，由藥師每個月1次幻燈片授課，全體人員參加，每次授課結束后由制劑負責人組織半小時的提問，進行經驗交流討論。培訓內容主要包括中藥材質量驗收、中藥膠囊配制工藝、無菌操作、制劑檢驗、微生物學知識等方面。

（二）規范操作人員培訓

規范人員標準操作組織崗位培訓，規范操作標準，著重對人員進入凈化區的洗手、手消毒、潔凈服穿戴、操作前后清場等標準操作，加強監督檢查，制訂獎罰措施，以規范化的操作來提高制劑的質量。

（三）加強凈化車間管理

加強凈化車間管理科學合理安排生產計劃，以最大限度地減少交叉污染機會；定期清潔凈化車間環境、純化水制水管道；定期更換初中高效過濾網、空調新風口網、回風口網；加強凈化系統的性能檢測，每季度進行凈化環境的懸浮粒子、沉降菌自測，每年由第三方食品藥品監督檢驗中心進行凈化系統性能檢測。

（四）有效成分檢測長效機制

推行主要飲片含量檢測通過推行對主要中藥飲片每批次有效成分檢測的長效機制，從制劑生產源頭把好質量關。院參照2015年版《中華人民共和國藥典》或自建高效液相色譜法（HPLC）監測制劑中原藥材含量方法，分別對5個品種的7味中藥飲片大黃、玄明粉、當歸、青風藤、獨活、首烏藤和防風進行含量檢測，2019年共自行檢測53批次，不合格率為13.21%，對不合格中藥飲片進行了退貨更換。

（五）改進制劑提取工藝

改進制劑最佳提取工藝采用正交試驗法優選復方烏參膠囊的最佳提取工藝，有效提高了生物堿等脂溶性成分的提取率，使該膠囊中青風藤以青藤堿計由0.2mg提高至0.6mg，獨活以蛇床子素計由0.18mg提高至0.4mg。

（六）制訂穩定的含量檢測指標

制訂穩定的含量檢測指標郁膠囊的含量測定指標，選用主要成分貫葉連翹提取物中同是黃酮類物質，性質更加穩定，并具有很好的抗抑郁活性物質金絲桃苷作為其質量控制指標。

（七）建立中藥飲片的產品追溯體系

建立中藥飲片的產品追溯體系，其本質是要求所有的中藥飲片能夠溯源，即利用現代物聯網等信息技術，實現“從田間到患者”的每個環節都能夠被追蹤。中藥飲片追溯體系覆蓋中藥材種(養)植、中藥飲片生產企業、中藥飲片經營企業、醫療機構、零售藥店等，可以實現政府的監管、公眾查詢、企業運營三大基礎功能。中藥飲片產品追溯體系的建設，有利于引導企業集約化、規模化生產經營，有利于促進中藥材種植基地建設，有利于促進中藥飲片流通基地建設，有利于企業提升品牌信譽，是生產優質飲片、品牌飲片的保證。要能夠實現“從田間到患者”，需要建立中藥飲片追溯體系，建立中藥飲片溯源子系統。包括種植、專業市場、飲片生產、中藥材/中藥飲片銷售、中藥飲片使用單位等。例如某中藥制劑公司開展了省內中藥材流通追溯體系建設，建立了中藥材從種植到生產、流通、使用4個環節的安全保障體系，實現中藥飲片“來源可追溯、去向可查明、質量可知曉、責任可追究”的風險管控。該公司以信息采集為基礎，通過對種植、藥材流通、飲片生產、飲片流通、用藥等關鍵信息進行處理，建立了中藥材溯源系統安全體系、藥材/飲片質量監管體系，實現了身份認證、數據認證、網絡安全、訪問授權等功能，使所有的中藥飲片都形成了唯一的身份編碼，實現了中藥飲片管理的規范化、電子化，有利于實現中藥飲片質量的全程管理。

三、中藥質量優化發展趨勢

（一）過程可視化質量評價

過程可視化技術主要應用于中藥制劑生產過程研究，通過現代化儀器檢測中藥生產全過程，全面把控中藥生產環節，已逐漸成為質量控制的主流思想，其先進性在于擺脫檢驗的滯后性，可對質量異常原因進行溯源，不再單純依據中藥產品的最低檢測限標準進行質量控制。由此啟發建立現代化中藥質量評價體系可通過創建和應用過程質量屬性可視化檢測方法，分析關鍵質量環節、評價關鍵質量屬性，實現全過程關鍵質量屬性把控、問題可溯源。中藥材自采收直至進入體內，其化學成分受各因素影響，經歷了復雜多樣的變化，“藥效組分”時刻發生著改變，中藥材藥用部位的選擇、采收期、產地、炮制方式、加工處理、制劑過程、體內代謝吸收等都會對“藥效組分”產生影響，影響中藥質量評價體系的準確性及具體性。中藥質量評價關鍵在于中藥物質基礎研究，完善中藥質量評價體系要基于過程關鍵環節“藥效組分”指標，綜合考慮影響中藥“藥效組分”關鍵環節變化，全方位覆蓋藥材→制劑→體內的過程控制，實現“藥效組分”質量關鍵屬性過程可視化。

（二）數字化質量評價

大數據背景下高效知識管理、知識獲取、知識共享具有重要意義，數據信息是科技成果的直接表達形式，隨著科學研究的深入，科學數據信息呈現指數型激增，采用傳統的數據挖掘及知識發現手段難以高效地提取信息、數據與知識，知識庫的構建可以提供數據密集型環境下學科資源建設與個性化服務，可以使得科研工作者迅速、精準定位知識所需，梳理知識結構，高效獲取和利用領域知識。數據挖掘和知識整合對現行中藥質量評價體系創新改革具有導向作用，數據挖掘與知識整合技術也是現代大數據背景下資源管理和研究成果向實際應用轉化行之有效的工具。中藥質量研究經過數十年研究，擁有大量文獻資料、數據信息，利用知識庫構建技術，整合海量中藥質量研究信息資源，可實現中藥質量數據知識規范化有效集成和規律探索。

四、結語

隨著計算機技術的不斷發展和納米技術的進步，未來將不同的技術分析進行相應整合存在一定的可能性。但是隨著不同的技術整合應用于中藥分析之前，需做好相應的思想準備，即對相應的技術進行一定的了解和分析。同時做好物質準備，即中藥的生產流通以及檢驗方面進行相應的持續質量改進管理，將中藥產品價值充分地體現，保障人民用藥的安全性和有效性，具有深遠的意義。