機器學習結合fMRI在抑郁癥診斷中的研究進展

廖立方，王歐成，劉勇*

據世界衛生組織統計(2012 年)，抑郁癥的年患病率約1.5%，終生患病率約3.1%。研究表明我國抑郁癥的終生患病率3.3%～8.2%不等，除有高度自殺風險外，罹患本病還會增加其他軀體疾病的風險[1]，因此早期診斷非常重要，但至今仍缺乏客觀的影像學依據。

有學者開展了有關抑郁癥的fMRI 研究：(1)任務態fMRI上患者有多個腦區激活異常[2-4]。(2)靜息態fMRI 揭示了患者腦功能連接(functional connectivity，FC)[5]、腦功能網絡[6-7]及局部一致性(regional homogeneity，ReHo)[8]和低頻振幅(amplitude of low-frequency，ALFF)值均有異常[9]。(3)動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)研究發現患者存在腦血流流速異常的腦區[10]。(4)擴彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)研究發現患者包括右側小腦半球在內的多個腦區各向異性(fractional anisotropy，FA)值降低[11]，默認網絡與額葉-丘腦-尾狀核環路神經節點間的結構連接也發生了變化[12]，這些改變或許可以解釋抑郁癥的發病機理及提供診斷依據。

為了進一步從fMRI 中提取相關特征，提高個體水平的診斷率，研究者將機器學習與fMRI 結合，發現邊緣系統-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦回路、皮層-邊緣系統以及默認網絡(default mode networks，DMN)[13]在抑郁癥診斷中具有重要意義，這可能改變單純依靠癥狀學的評估。因此，筆者意在闡述機器學習與fMRI結合在抑郁癥診斷中的最新進展。

1 機器學習與fMRI結合的價值

1.1 機器學習與任務態fMRI的結合

任務態fMRI 是指受試者在完成指定任務的同時進行掃描，能夠實時反映大腦在所加外部刺激下的變化。目前結合機器學習與任務態fMRI 的研究主要有關情緒面孔刺激、語音與語義流暢度及聽音樂任務[14-17]，與只采用任務態fMRI相比，該方法能進行個體水平分析，減少主觀誤判，但離實現臨床運用還有一定的距離。

有效識別情緒面孔對于維持正常社交功能非常重要，但抑郁癥患者存在情緒面孔認知偏差。Oliveira等[14]發現患者對中性面孔的腦激活模式降低，由此建立的高斯過程分類器(gaussian process classifier，GPC)效果不佳，提示患者對中性面孔刺激有不同的腦回路或者相關腦回路多變，也說明或許研究中性面孔腦激活區就能知曉該病的發病機制。Rosa 等[15]運用高斯圖論模型(Gaussian graphical model)與線性支持向量機(support vector machine，SVM)模型分析情緒面孔腦激活區，分類準確度最高達85%，揭示了抑郁癥患者有穩定的皮層、紋狀體及扣帶回腦網絡連接異常，雖然基于腦網絡的模式識別方法優于全腦體素，但該模型的穩定性，分類的敏感度、特異度及準確度都還需提高，因此還需進一步研究。

在語音與語義流利度任務中，Shimizu等[16]訓練的SVM、隨機森林(random forest，RF)及三種不同的邏輯回歸(包括group LASSO、sparse group LASSO 及standard LASSO0)，其中group LASSO、sparse group LASSO及SVM基于兩種任務時的分類準確度均＞90%，敏感度、特異度也在90%左右，高于僅分析一項任務；相較于SVM，最小絕對收縮與選擇算子的邏輯回歸能有效識別相關特征且保證分類的可靠性。在語義流利度任務中利于分類的腦區包括左側楔前葉、左側中央前回、左額下葉皮質(三角部)以及左側小腦；在語音流利度任務中有助于分類的腦區有左額下蓋區、左側島葉、左側額中回皮層、雙側顳中回皮層、雙側楔前葉、左側額下回皮層以及左側中央前回，提示不同的算法及訓練數據影響分類效果。

在聽音樂任務中，因深度學習有減少人為干預、深度分析及在同一最優化的深層結構中實現特征的提取、選擇及分類的特點，Gui 等[17]用聽積極與消極音樂的fMRI 數據，訓練深度學習網絡(deep learning network，DLN)模型，分類準確度達94.68%，僅用聽積極或者消極音樂時則分別為93.61%及89.36%；研究發現抑郁癥患者存在左側額上回、左側額中回、左側舌回及右側梭狀回等腦區激活異常，尤其對消極音樂較敏感。技術層面進一步分析相關矩陣與由卷積產生的特征矩陣有望切實解決患者的實際問題。

1.2 機器學習與靜息態fMRI的結合

靜息態fMRI 指在靜息狀態下的MRI 檢查，因分析方法多樣、無須預先設計任務，相關靜息態fMRI 研究多見，包括ALFF、ReHo、FC、腦功能網絡以及有效連接等方法。但總的來說，研究結果參差不齊且重復性差。

在功能連接方面[18-22]，Hirshfeld-Becker 等[18]建立的線性SVM 模型預測首發抑郁癥的準確度、敏感度及特異度分別為92%、90%及93%，與未患病且有家族史的青少年相比，有家族史且患病的人大腦膝下前扣帶回皮層、頂下小葉以及雙側前額葉背外側皮質間FC 低，而有家族史但未患病的人上述區域的FC 高于患者和正常人。Zeng 等[19]構建的非監督機器學習模型，分類準確度在組間與個體間均為92.5%，揭示了腹正中及腹外側前額皮質、顳上回及邊緣系統的膝下扣帶回功能連接網絡的特異度。提示上述區域可能與抑郁癥的發病有關，而能否成為診斷標志物還需進一步研究。為了提高分類器的泛化能力，有學者開展了多中心研究，Yamashita 等[20]納入4 個中心共713 名受試者訓練機器學習模型，驗證5 個中心521 名受試者后，其分類準確度約為70%，為進一步的臨床應用提供了可能。多中心研究中也涵蓋深度學習算法，Zhao等[21]首次基于功能腦網絡連接建立生成對抗網絡分類模型，在多中心樣本中分類準確度約70.1%，高于傳統機器學習與深度神經網絡模型，有利于分類的腦區有額網絡、DMN、感覺運動網絡、認知控制網絡及小腦，這些區域與認知功能與情緒管理有關，與抑郁癥患者的臨床表現一致，提供了潛在診斷價值的理論依據，但該方法對數據預處理要求高，基于多模態MRI 數據是否有優勢還需進一步研究。然而在很多人研究功能連接時，Jun 等[22]發現了抑郁癥診斷相關的有效連接變化，并論證了它的價值。

在腦功能網絡方面，Wei等[23]基于長期記憶有關腦網絡建立的SVM模型分類準確度為90%，研究表明患者右側額頂葉及默認網絡功能降低，但左側額頂葉、前額葉皮層及顯著網絡功能增強，這可能有助于解釋患者的發病機制。為考慮時間因素，Guo 等[24]基于靜息態fMRI 構建高序最小生成樹功能腦網絡，選取相關特征(主要在邊緣系統-皮層腦網絡，包括雙側顳極：顳中回、左側額上回，眶部、右背外側額葉、左側丘腦、右側殼核、左側舌回、右側楔葉及左側后扣帶回等區域)訓練的多核SVM 模型在鑒別抑郁癥患者與健康人的準確度、敏感度及特異度分別高達97.54%、100%及96.67%。該作者的另一個研究發現不同神經節點下提取的同一特征對分類的貢獻是一致的，然而增加神經網絡分割節點卻有助于特征提取，從而提高分類的準確度[25]。此外，張紅[26]運用腦網絡特征訓練BP 神經網絡(Back Propagation Neural Network)及四種不同核函數的SVM，其中BP 神經網絡模型區分患者的準確度最高，達71.43%，而線性SVM 的分類效果優于與其他類型的SVM，準確度達66.67%。

在靜息態ALFF 及ReHo 值方面，劉文釗等[27-28]建立了SVM分類模型，揭示了正常人與抑郁癥患者間多個腦區ReHo、ALFF及比率低頻振幅值增高或降低；此類模型都能有效區分患者與健康人，其中以基于比率低頻振幅值的分類效果最好。

1.3 機器學習與ASL的結合

腦血流變化可間接反映腦活動，ASL作為定量分析血液灌注過程的無創fMRI 技術，評價腦活動很有優勢。Ramasubbu等[29]首次建立的線性核SVM模型，區分患者與健康對照的準確度為77.3%，特異度為80%，敏感度為75%，略高于靜息態、任務態fMRI 及DTI 相關研究的整體敏感度與特異度，對提高分類準確度貢獻較大的因素有性別、大腦皮層、邊緣系統及其周圍的腦血流流速；與健康對照比較，抑郁癥患者除島葉皮質腦血流稍高外其余腦血流速均降低，提示該方法對于診斷抑郁癥有一定的價值，將來多模態MRI 的研究有望提高分類效果。但由于未達共識所要求的準確度、價格相對昂貴及依賴抑郁癥臨床診斷等因素而臨床應用受限。

1.4 機器學習與DTI的結合

DTI是基于水分子擴散各向異性原理，結合擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)與計算機技術定量描述活體組織腦白質纖維束的fMRI檢查。目前相關DTI的研究主要通過分析局部腦區的FA 值和DTI 構建的腦結構網絡，其分類準確度為68.33%～91.74%[30-34]，而基于軸向擴散與平均擴散系數分類不佳[30]。

在FA值分析方面，Schnyer等[30]構建的SVM分類模型準確度、敏感度及特異度分別為74%、68%及76%，然后進行留一法交叉驗證，研究顯示患者胼胝體體部右份FA 值較健康對照高，丘腦前束的軸向及平均擴散系數較低，這有可能解釋抑郁癥患者DMN 的改變，但胼胝體體部右份在分類中作用并不大，因此有必要繼續研究，同時模型的分類效力有待進一步驗證，隨著機器學習與統計方法的提高，這些都有望得到解決。另外Deng 等[31]也發現了抑郁癥左側丘腦前束的前額葉部分FA值較對照組低，提示抑郁癥患者腦白質的異常，有助于加深對其發病機制的理解。Yang 等[32]基于多中心DTI 和結構MRI 的結合，構建懲罰性邏輯回歸、RF及SVM模型，最終以SVM模型表現最佳，誤判率為26%，敏感度為87.95%，但特異度僅為32%，雖然臨床應用還有困難，但額下回三角部及小腦體積的不對稱、左側島葉及右側楔葉的平均FA 值可為未來相關研究提供參考；這一研究方法部分解決了抑郁癥本身的異質性問題、提高了個體的水平診斷的準確度。

新角度是構建DTI 結構網絡，Fang 等[33]的模型區分抑郁癥與健康對照的準確度為91.74%，以大腦皮層-邊緣系統網絡貢獻最大，尤其是額葉-邊緣系統網絡，這可能與情緒紊亂及認知損害有關。然而Qin 等[34]建立的高斯核SVM 模型分類準確度最高，僅為83.05%，有重要區分作用的腦區包括雙側額上回背外側、左側額中回、雙側顳中回及雙側顳下回，并且額-頂葉回路可能是識別抑郁癥患者的潛在影像學標志物，不足在于DTI分辨率較低，并且相關研究較少。

2 小結與展望

綜上，fMRI 與機器學習的結合對抑郁癥的診斷有著潛在價值。本文中機器學習與任務態fMRI、靜息態fMRI、ASL及DTI序列結合分別建立了抑郁癥診斷模型，其分類準確度分別達到了85.00%～94.68%、66.67%～97.54%、77.30%及68.33%～91.74%。

近年來，無需設計特殊任務的靜息態fMRI 是抑郁癥研究的熱點，特別是靜息態腦功能網絡、功能連接以及新興的有效連接。深度學習作為機器學習的一個子類，隨著它與fMRI的融合，抑郁癥的分類準確度有了進一步提高。此外，機器學習與多模態MRI 結合的方法為抑郁癥的診斷開拓了新思路，未來這些方法很有潛力成為精神科醫生首選的輔助檢查。但目前還存在以下不足：(1)多中心研究少見，單中心樣本量普遍較少；(2)目前抑郁癥主要依靠臨床診斷，該方法本身就不完美；(3)抑郁癥患者的異質性、治療與否以及病情嚴重程度[35]，都影響研究的準確度及可重復性，當前多數分類模型的敏感度與特異度不佳；(4)統計學方法和機器學習算法的合理選擇、數據的預處理以及過擬合風險的合理評估存在短板。基于上述不足而臨床應用受限，但相信未來多中心、多模態MRI 及多種影像學方法與機器學習的結合，有潛力找到有關抑郁癥診斷的客觀影像學依據，特別是與深度學習的融合發展將會給抑郁癥患者帶來更加精準的影像分型、診療和轉歸預測。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。