基于腸道菌群失調(diào)探討辛開苦降法治療糖尿病胃輕癱

陳彥旭，金智生，何流，張磊，李圓，宋小彪

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000； 2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550000

糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是糖尿病胃腸病變中的一個(gè)分支，長期存在于糖尿病各發(fā)展階段，其典型癥狀包括餐前過早飽腹感、餐后長時(shí)間飽脹、厭食、惡心、嘔吐、腹痛及食欲減退。有資料表明，高達(dá)50%的糖尿病患者及血糖控制不佳者會(huì)出現(xiàn)胃排空延遲[1]。腸道微生態(tài)紊亂是腸道微生物組成或代謝狀態(tài)的病理改變，它增加了黏膜免疫反應(yīng)和腸道的通透性，從而進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗和糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。目前治療DGP包括改善胰島素對(duì)血糖控制，并聯(lián)合止痛藥、促動(dòng)力藥、止嘔藥和 胃電刺激法等[2]，以治胃為主，但療效不明顯且存在不良反應(yīng)。筆者認(rèn)為，基于辛開苦降以調(diào)節(jié)腸胃通降為核心，暢氣機(jī)為根本，立足于腸道菌群，重視臟腑兼顧，氣血陰陽并調(diào)，標(biāo)本同治，可有效治療DGP。茲闡述如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制

1.1 自主神經(jīng)病變

DGP與自主神經(jīng)病變有密切聯(lián)系，也是目前研究較多的方向。胃腸道在接受交感及副交感神經(jīng)支配同時(shí)，將刺激通過副交感神經(jīng)傳遞給中樞神經(jīng)。而糖尿病可引起自主神經(jīng)異常，主要為神經(jīng)軸突脫髓鞘改變、軸突收縮、神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降、神經(jīng)元數(shù)量減少、神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)節(jié)樹突腫脹等。其調(diào)節(jié)的胃底和近端胃體容受性舒張和適應(yīng)性舒張功能障礙，導(dǎo)致胃內(nèi)壓力升高。研究顯示，糖尿病小鼠在高糖狀態(tài)下檢測出Toll樣受體4信號(hào)通路的表達(dá)和活性降低，胃腸壁內(nèi)在神經(jīng)元凋亡引起胃底及胃竇收縮力減弱，進(jìn)而出現(xiàn)胃排空延遲[3]。而胃竇收縮幅度減少且幽門開放不協(xié)調(diào)，使胃排空時(shí)間延長，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹等[4]。所以，自主神經(jīng)病變會(huì)導(dǎo)致DGP。

1.2 胃腸激素分泌異常

腦腸肽（ghrelin）是生長激素促分泌素受體（GHS-R）內(nèi)源性配體，生長激素釋放肽（GHRP）-6是一種合成肽，兩者均可刺激生長激素（GH）釋放。研究表明，GHRP-6可改善DGP小鼠的胃排空延遲[5]。而ghrelin與其受體結(jié)合后通過中樞或外周環(huán)境調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，加速了胃排空效果。在持續(xù)高糖環(huán)境中的大鼠血糖升高和生長抑素水平降低導(dǎo)致對(duì)胃腸激素控制能力減弱，血漿中膽囊收縮素含量升高，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)的作用加強(qiáng)[6]。血管活性腸肽（VIP）是廣泛存在于胃腸道神經(jīng)元的抑制性腦腸肽，對(duì)胃腸動(dòng)力起到抑制性調(diào)控作用，是參與胃腸蠕動(dòng)調(diào)節(jié)的成分之一。研究表明，在高糖狀態(tài)下，機(jī)體會(huì)發(fā)生代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腸胃動(dòng)力紊亂，VIP在血漿中釋放減少，故VIP水平下降亦可引發(fā)糖尿病胃腸功能紊亂[7]。

1.3 間質(zhì)細(xì)胞病變

Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）是胃腸道自主神經(jīng)系統(tǒng)中的特殊間質(zhì)細(xì)胞，是聯(lián)系胃腸道神經(jīng)元與胃腸道平滑肌的中介，介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)和胃腸激素的傳遞，作為胃腸平滑肌的起搏細(xì)胞，控制著胃腸道平滑肌的收縮和蠕動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，在施加連續(xù)的高糖環(huán)境下，ICC產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性損傷且數(shù)量減少，最終導(dǎo)致胃腸動(dòng)力功能障礙[8]。此外，ICC自噬通量受損是DGP病理基礎(chǔ)，其原因是自噬體與溶酶體的融合功能障礙，電針可減輕自噬抑制作用而改善胃動(dòng)力[9]。研究表明，高劑量養(yǎng)陰和胃方可明顯提高大鼠胃竇肌間ICC數(shù)量，更好改善DGP大鼠的胃排空、小腸推進(jìn)和胃蠕動(dòng)功能，加快胃血流，從而促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)[10]。筆者認(rèn)為，ICC在介導(dǎo)DGP發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其數(shù)量的多少對(duì)DGP治療具有重要意義，因此未來可將ICC作為治療DGP的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2 腸道菌群與糖尿病胃輕癱相關(guān)性

在糖尿病進(jìn)程中，腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生可塑性變化，導(dǎo)致胃動(dòng)力功能受損、胃腸神經(jīng)軸突結(jié)構(gòu)和機(jī)能退化。有研究顯示，與正常組相比，糖尿病組腸桿菌等致病菌數(shù)量升高，益生菌數(shù)量降低，表明DGP存在嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)[11]。而通過抑制腸桿菌，可減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，減輕其對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的干預(yù)及各器官的功能性損害，有利于DGP患者癥狀的改善[12]。研究表明，DGP大鼠小腸正常結(jié)構(gòu)被破壞，小腸組織c-kit、Cx43 mRNA和蛋白表達(dá)降低，經(jīng)高劑量紅芪多糖干預(yù)后，小腸組織腸絨毛、中央乳糜管等結(jié)構(gòu)明顯恢復(fù)，c-kit、Cx43 mRNA和蛋白的表達(dá)升高，胃腸蠕動(dòng)增強(qiáng)，小腸動(dòng)力增強(qiáng)，癥狀相應(yīng)緩解[13]。DGP可使胃腸動(dòng)力機(jī)能低下，引起腸道微生態(tài)紊亂，致病菌數(shù)量增加而有益菌數(shù)量降低，損傷腸黏膜免疫應(yīng)答屏障。資料表明，DGP伴隨著嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群又與胃腸的消化、吸收、分泌、運(yùn)動(dòng)、反射等功能密切相關(guān)，若腸道微生態(tài)紊亂，則引起多種胃腸道疾病[14]。腸道菌群在發(fā)酵過程中產(chǎn)生膽汁酸，并在G蛋白結(jié)合膽汁酸受體（TGR-5）的激活下增強(qiáng)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胰島素的分泌，降低胃排空。另外，由于DGP患者出現(xiàn)胃腸神經(jīng)病變，消化吸收動(dòng)力減弱及激素分泌異常，致病菌在腸內(nèi)的清除速率降低，使有害菌在腸內(nèi)過度繁殖，導(dǎo)致腸道微生態(tài)紊亂，最終胃腸機(jī)能失于穩(wěn)態(tài)[15-16]。所以，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)是治療DGP的一種新途徑?？傊?，腸道菌群失調(diào)在DGP發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中擔(dān)當(dāng)重要角色，因此可將調(diào)節(jié)并干預(yù)腸道菌群失調(diào)作為切入點(diǎn)，從而達(dá)到治療目的。

3 中醫(yī)辨治

根據(jù)臨床癥狀特征，DGP可歸屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“嘔吐”“痞滿”等范疇，總的病機(jī)可概括為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)。消渴日久，遷延不愈，久病必虛，久病必瘀。消渴本質(zhì)乃陰虛為本，燥熱為標(biāo)。陰液虧虛致燥熱偏盛，熱盛則進(jìn)一步煎灼陰液，日久耗氣傷陰，陰損及陽，最終陰陽俱虛；而中焦脾胃受累，腐熟運(yùn)化失常，則會(huì)兼夾瘀、郁、痰等病理因素。因此，臨床診療要注意以下三方面。

3.1 后天本虛為關(guān)鍵

脾胃乃后天之本，氣血生化之源；且脾主升、胃主降，構(gòu)成人體氣機(jī)升降之樞。然脾乃濕土之臟，喜燥惡濕；胃為燥土之腑，喜潤惡燥?！杜R證指南醫(yī)案》所謂“太陰濕土，得陽始運(yùn)，陽明燥土，得陰自安，以脾喜香燥，胃喜柔潤也”。脾健旺則能為胃行其津液，若脾胃失健，氣陰耗損，失于濡養(yǎng)，則升降無序，納運(yùn)無權(quán)，陰損及陽，終致脾胃疲弱[17]。又脾之陽氣易損，胃之陰津易衰?！鹅`樞?本臟》有“脾脆則善病消癉”，《雜病源流犀燭》“嘔吐噦，脾胃虛弱病也”，《古今醫(yī)統(tǒng)?嘔吐噦門》“久病嘔者，胃氣虛不納谷也”，認(rèn)為本病與脾胃虛弱有關(guān)。由此筆者認(rèn)為，DGP是由消渴發(fā)展而來的脾胃病證，乃消渴日久耗傷脾胃氣陰，脾胃腐熟運(yùn)化機(jī)能減退，氣機(jī)升降失司所致。

3.2 血瘀痰濁為重要因素

《諸病源候論》有“脾胃虛弱……故有痰飲也”。脾氣失位，健運(yùn)失司，水濕內(nèi)蘊(yùn)，聚而生痰，痰氣搏結(jié)，氣機(jī)受阻。氣為血之帥，氣行則血行，氣滯則血運(yùn)不暢，加之脾氣虛衰無法統(tǒng)血而致瘀。痰瘀交爭又加重氣機(jī)阻遏，兩者互為因果，加重脾胃升降失于穩(wěn)態(tài)。《葉氏醫(yī)案存真》“久發(fā)頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)。絡(luò)乃聚血之處，久病必瘀閉”，消渴日久累及太陰、陽明絡(luò)脈，致脾胃之血?dú)獠煌?，運(yùn)行不暢。脾胃失健，化生痰瘀而閉絡(luò)，則使脾胃運(yùn)行阻滯，終致氣機(jī)升降失司而發(fā)生DGP[18]。可見，血瘀、痰濁乃DGP發(fā)病的重要因素。

3.3 虛實(shí)夾雜貫穿疾病始終

DGP病因病機(jī)復(fù)雜，且正虛與邪實(shí)并存，“本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜”是本病病機(jī)的核心。脾胃虛衰為本虛，血瘀、郁滯、痰濁為邪實(shí)?！杜R證指南醫(yī)案》提出“脾宜升為健，胃宜降而和，能升降則生化有序，不升降則傳化無由，因而壅滯成病”，《血證論》“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣疏泄之而水谷乃化”，然中氣失調(diào)，脾胃虛衰，肝木妄動(dòng)，則侮脾胃，致肝木實(shí)而脾胃弱的虛實(shí)兼夾之象。正常狀態(tài)下，水谷經(jīng)脾胃運(yùn)化腐熟，所得精微輸布全身，以榮養(yǎng)臟腑四肢百骸。若脾失健運(yùn)，不能履行其運(yùn)化功能，則濕聚成水，積水成飲，飲凝成痰，則水谷閉塞滯留。而脾氣虛滯與痰飲相互搏結(jié)，壅阻脈絡(luò)，遂致氣機(jī)失于條達(dá)及血運(yùn)不通的瘀阻，即所謂“因虛致實(shí)”或“本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜”之象。此時(shí)產(chǎn)生的血瘀、郁滯、痰濁與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所述高糖狀態(tài)下的“糖毒”構(gòu)成“內(nèi)毒”，蘊(yùn)郁久之，致血?dú)獠谎５?，逆亂于內(nèi)，脾胃升清降濁失司，發(fā)為DGP[19]。

4 辛開苦降法的應(yīng)用

DGP病屬中焦。脾胃為升降之樞，其運(yùn)轉(zhuǎn)正常時(shí)，清陽在上，濁陰在下，共同維持機(jī)體氣機(jī)升降?！端貑?太陰陽明論篇》有“陽道實(shí)，陰道虛”，脾為太陰濕土，胃為陽明燥土，故胃病多實(shí)變，脾病多虛化。然胃之病變陽常有余，陰常不足，陽盛陰虧；脾之病變陰常有余，陽常不足，陽虛陰盛，故胃病常合脾病，又因其自身的功能和特性，多同時(shí)存在寒熱錯(cuò)雜、陰陽失交、虛實(shí)相兼。寒熱錯(cuò)雜證既有寒熱交爭，也存在虛實(shí)互兼，中焦脾胃失于調(diào)和，統(tǒng)攝氣機(jī)升降紊亂。辛味藥能散能行，宣通開發(fā)；苦味藥能泄能下，降通布施。辛苦合用，疏通上下氣機(jī)，調(diào)和脾胃升降，潛平陰陽交合，又脾復(fù)升運(yùn)，胃復(fù)通降，氣機(jī)得順，則脾胃功能正常。研究表明，半夏瀉心湯能改善DGP大鼠胃腸動(dòng)力障礙，減輕腸黏膜通透性，抑制致病菌并促進(jìn)有益菌生成，降低腸道菌群對(duì)腸黏膜屏障損傷，調(diào)控腸道黏膜免疫應(yīng)答，進(jìn)而起到干預(yù)性治療作用[20]。厚樸生姜半夏甘草人參湯加味可改善DGP患者消化系統(tǒng)神經(jīng)功能，糾正腸道菌群失調(diào)[21]。柴芩溫膽湯加減可增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，并對(duì)胃腸道各種激素的分泌起調(diào)節(jié)作用，糾正腸道微生態(tài)紊亂[22]?？梢?，辛開苦降法可通過糾正腸道的內(nèi)環(huán)境紊亂，進(jìn)而改善DGP癥狀。

5 小結(jié)

目前對(duì)DGP研究多集中在宏觀的藥物組成或分子層面中藥成分的分析，但臨床治療效果不盡如人意。上述通過對(duì)DGP與腸道菌群之間關(guān)系的分析，闡述了腸道菌群失調(diào)在DGP發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用，而辛開苦降法可對(duì)腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生有效的干預(yù)作用，可為治療DGP及其他糖尿病并發(fā)癥提供新的思路方法。