國際主動脈夾層注冊數據庫的研究進展

陳志遠綜述，李慶國審校

0 引 言

急性主動脈夾層(acute aortic dissection, AAD)是一種起病急驟、病情兇險、進展迅速、死亡率高的主動脈疾病，因主動脈內膜、中膜撕裂形成破口，主動脈內膜與中膜分離，高壓血流經此破口沖入致使主動脈腔被分隔為真腔和假腔，沿主動脈長軸不斷進展累及分支血管并引起相應的并發癥。凡是夾層累及升主動脈的即為Stanford A型(type A aortic dissection, TAAD)，夾層僅累及胸降主動脈及遠端的為Stanford B型(type B aortic dissection, TBAD)。不同類型AAD的臨床表現、處理方法及預后均有差異。國際主動脈夾層注冊數據庫(international registry of acute aortic dissection, IRAD)成立于1996年，目的是在全球范圍內的多個主動脈中心收錄大量AAD患者，評估AAD的臨床表現、治療策略和預后。每個中心收集的資料包括病史、癥狀和體征、診斷、治療和并發癥等數據，供業內學者進行研究，以期獲得AAD的最佳治療策略。本文將針對IRAD所收錄患者的癥狀和體征、人群分布特征、時間生物學模式、診斷方法及治療策略等方面總結IRAD的大部分研究成果，并探討其在AAD臨床研究中的作用。

1 癥狀和體征

IRAD的數據顯示，無論哪種類型的AAD，大多數患者均表現為突然發作的劇烈疼痛(TAAD為93%，TBAD為94%)，A型患者主訴胸痛的比例較高(A型患者85%，B型患者67%)，而B型患者背痛的比例較高 (TBAD為70%，TAAD為43%)[1]。部分患者表現為腹痛起病，且相較有典型胸背痛癥狀的患者死亡率更高[2]，其可能原因包括其他腹痛起病的急腹癥發病率更高，而首診醫師受此干擾導致明確診斷的延遲，以及腹部器官血運重建的難度更大[3]。此外，還有少部分患者并未表現出明顯疼痛(6.3%)，這類患者伴有暈厥、腦血管意外[4]、充血性心力衰竭的概率更大，因為缺乏特異性癥狀，所以這類患者從入院到確診時間間隔更長、死亡風險更高。

IRAD所收錄的病例中，大多數患者均有高血壓病史(76.6%)，且TBAD高血壓患病率高于TAAD (80.9%vs74.4%,P<0.001)[1]。血壓已被證明是心血管疾病患者不良事件的重要決定因素，研究指出收縮壓(systolic blood pressure, SBP)明顯增高(TAAD患者SBP>180 mmHg的死亡率為29.9%,TBAD患者SBP>200 mmHg的死亡率為13.3%)和SBP≤100 mmHg的AAD患者死亡率顯著增高(TAAD死亡率為29.9%，TBAD死亡率為22.4%)，這主要源于住院并發癥的增加，同時SBP≤80 mmHg是住院死亡率的獨立相關因素[5]，但SBP<80 mmHg和SBP>80 mmHg的2組患者遠期生存率并未表現出明顯差異[6]。

當分支血管受到累及時可出現脈搏短絀，約在31%的TAAD患者和19%的TBAD患者的查體中會發現這一體征，這一現象更多發生于年輕男性患者中，并且更有可能出現神經功能障礙、昏迷或精神狀態改變，以及低血壓或休克[7]。13%的病例報告有暈厥，通常合并有心包填塞和腦血管意外的死亡率更高，但排除這些并發癥，單獨的暈厥似乎并不增加死亡率[8]。

2 人群分布特征

2.1 性別AAD患者的性別差異較大，其中男性患者居多(66.9%)[1]，且相較于女性患者更加年輕(60.2vs66.7歲)[9]。女性患者突發疼痛相對少見,但昏迷或意識改變則相對更多，這可能導致了其診斷延遲。女性患者的低血壓(34.1%vs23.9%,P=0.01)、心包填塞(16.5%vs10.5%,P=0.007)等并發癥較男性患者更常見，住院死亡率更高，盡管手術延遲的時間、使用的手術技術等差異不大，但女性TAAD患者的手術死亡率仍更高(31.9%vs21.9%,P=0.013)[9]。同時在女性患者中存在與妊娠相關的AAD，這種情況較為罕見，國內學者也有相應報道[10]，提示易感人群需注意孕期監測降低風險以改善預后[11]。

2.2 年齡IRAD所收錄的患者中，67%為TAAD，其余33%為TBAD，TAAD患者較TBAD更年輕(61.5歲vs63.6歲,P<0.001)[1]。相關研究證明，隨著人群預期壽命的延長，AAD的發病率也可能增加。有超過30%的AAD患者>70歲，年齡≥70歲是AAD患者住院死亡率的獨立預測因子。對TAAD患者來說，年齡≥70歲的患者中女性居多(53.2%)，其合并高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病、既往心臟手術等病史更為常見，而馬凡綜合征則大多出現在更年輕的AAD患者中。70歲以下的患者接受手術的比例更高，而70歲以上的患者更多接受保守治療；70歲以下患者手術死亡率為21.2%，70歲以上患者手術死亡率為30.8%，但所有年齡段中接受保守治療的患者死亡率均很高，這些研究表明無論年齡大小，TAAD患者均推薦手術治療[12]。同樣，高齡對于TBAD也是一個住院死亡的獨立預測因素，在年齡<70歲和年齡≥70歲的患者中，不同處理方式的住院死亡率分別為腔內修復為10.1%vs30% (P=0.001)、保守治療為14.2%vs32.2%(P=0.001)、外科手術為17.2%vs34.2%(P=0.027)[13]。

2.3 馬凡綜合征馬凡綜合征為一種遺傳性結締組織疾病，結締組織紊亂造成主動脈壁異常，導致進行性主動脈擴張，從而增加AAD發生的風險。約4%的AAD患者合并有馬凡綜合征，此類患者的主動脈瓣環(2.8 cmvs2.5 cm，P<0.001)和主動脈根部(4.7 cmvs4.0 cm，P<0.001)的中位直徑更大[14-15]，遠端直徑則無明顯差異。其平均年齡較非馬凡綜合征患者明顯更為年輕(38.2歲vs63歲，P<0.001)[15]，盡管如此，合并馬凡綜合征的AAD患者的死亡率仍較高，同時馬凡綜合征患者的夾層復發及再干預概率更大[15-16]，這強調了馬凡綜合征患者術后的隨訪需更加細致[17]。

3 時間生物學模式

AAD的發生同多種心血管疾病相似，都具有一定的時間分布規律，其中在6：00至12：00(34.7%)這一時間段發生的頻率明顯高于一天中的其他時間段[18]。同樣在一年當中，冬季AAD的發病率最高[19]，1月份為其發病高峰，并且提示溫度的相對變化而非溫度的絕對值是誘發AAD的重要因素[20-21]。針對AAD發病的時間規律，需加強對有AAD高風險因素人群的監測，通過調控血壓水平、改善生活方式等相關措施幫助其度過高危時段，以及對AAD的及時準確識別從而獲得診療的最大收益。

4 診斷方法

胸痛患者進行心電圖檢查是常規流程，AAD患者出現心電圖異常的常見原因包括高血壓、既往冠狀動脈疾病以及由夾層導致的冠脈開口受累，異常心電圖仍提示與較差的預后相關[22]。IRAD數據顯示42%的患者心電圖有非特異性的ST和T波改變，15%的患者有缺血性改變，5%的患者有急性心肌梗死的表現[3]。因為急性冠脈綜合征發病率更高，首診醫生受其干擾而導致的延遲診斷也并不少見[23]，繼而予抗血小板治療甚至冠脈造影，這無疑會增加患者死亡風險。

胸痛患者接受胸部X線檢查是合理的，但是診斷AAD時出現假陰性的概率較大，超過20%的AAD確診患者的胸部X線診斷報告中缺乏縱隔或主動脈節異常的描述，這可能與主動脈未擴張相關。此外IRAD收集的數據顯示，近年TAAD(從13%增至29%)和TBAD(從19%增至36%)患者胸部X線缺乏特征表現的比例增多[1]，首診醫師可能因為缺乏對AAD足夠豐富的診斷經驗從而被假陰性報告或伴有胸腔積液的表述所干擾[23]，進而導致診斷的延遲。

主動脈造影是既往診斷主動脈夾層的“金標準”，但因其有創、耗時等因素很少作為首選診斷方式，核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)易受患者因素影響且同樣耗時因此也通常不作為首選檢查。同樣，使用經食管超聲心動圖作為首選檢查的優先級也在逐年降低。而CT血管成像(computed tomography angiography, CTA)不僅實施簡單快速，而且可提供AAD累及范圍、破口位置、分支血管真假腔的起源等重要診斷信息，有助于改善診療策略，研究數據顯示胸部CT作為AAD的首選影像學檢查的優先級正逐年升高[1]。

既往的臨床經驗指出，起病后未經治療的AAD患者每小時的死亡率增加1%～2%，因此迅速準確的診斷能夠為患者的治療帶來更多收益。來自先前研究的證據指出，患者從就診到確診的中位時間為4.3 h (1.5～24 h)，導致診斷延遲的因素包括患者為女性、非急性起病或無疼痛主訴等典型癥狀、既往心臟手術病史、充血性心力衰竭以及初診的醫療機構缺乏相關診療技術等方面[24]。而早期就診即有低血壓、心包填塞、下肢灌注不良及意識改變等并發癥的危重患者的識別則通常比較及時。如上文提及的，輔助檢查的選擇也能夠對診斷的效率起到不同作用，用CT或超聲心動圖能更迅速的識別AAD，而選擇MRI或主動脈造影則會導致AAD的診斷顯著延遲[23]。

AAD傳統分期方法為發病時間≤14 d為急性期，>14 d為慢性期，進入慢性期后病情趨于穩定，但相關研究表明發病14 d以上的AAD并發癥仍較高，傳統分期對病情的評估并不充分。現階段國內同行廣泛使用的AAD分期標準采用了2014歐洲心臟病學會主動脈疾病指南提出的分期：發病時間≤14 d為急性期，15～90 d為亞急性期，>90 d為慢性期[25]。IRAD學者于2013年提出了基于臨床結局的分期方法，當構建生存曲線后可觀察到4個不同的時間段：發病24 h內為超急性期，2～7 d為急性期，8～30 d為亞急性期，>30 d為慢性期。總體存活率在4個時間段內呈遞減趨勢，這一新的分類更好地反映了急性主動脈綜合征(acute aortic syndrome, AAS)的不同發展階段與死亡率之間的關系[26]。

5 治療和結局

5.1 TAADTAAD需要急診手術的治療觀點已經得到業內公認，近年來實施手術治療的病例明顯增多。IARD的數據顯示(1996-2013年)，手術治療的病例比例已經從78.7%上升至90.2%，總體住院死亡率從31.4%下降到21.7%，其中主要原因為手術患者死亡率已從25%下降至18.4%，但是單純保守治療的患者的住院死亡率仍維持很高(56%)[1]。先前的研究表明，從確診至手術所需的時間為4.3 h(2.4～24 h)，與手術延遲的相關因素主要包括既往的心臟手術史、非突發的疼痛或者無典型疼痛以及首診醫院無相關診療技術。而合并有昏迷、休克、心包填塞等并發癥的危重患者往往會更快接受手術治療[23]，這些危重狀態使心外科醫師更加警惕并迫使其對高危患者進行更及時的救治[27]。同時上述危重癥狀的出現往往提示組織器官的灌注不良，從而增加手術風險導致較差的預后，因此需根據患者的臨床表現、灌注不良的類型和發病時間等制定最優的個體化治療方案[2, 4, 28-29]。

自IRAD成立以來，TAAD的手術處理方式也在隨時間改變。1996-2016年間的數據顯示，主動脈瓣生物瓣膜的使用隨時間的推移而增加(近年已達52%)，相應的機械瓣的使用則在減少(45.4%)，而瓣膜保留技術(包括Yacoub和David)的應用也隨時間的推移而增加(26.7%)[30]。研究顯示，與更保守的根部處理方式相比，主動脈根部置換并不會增加住院死亡率[31, 32]。但同時另一項研究結果顯示，在接受主動脈根部置換術(4.4%vs1.9%,P=0.011)、冠狀動脈旁路移植 (9.6%vs2.1%,P<0.001)、更長的停循環時間(60 minvs38 min,P=0.024)的患者中,出現術后心肌梗死的概率更大，且術后心肌梗死組中患者出現昏迷(17.1%vs2.7%,P<0.001)、腸系膜缺血(13.2%vs2.3%,P=0.002)、急性腎功能衰竭(34.2%vs16.6%,P=0.004)、低血壓(23.7%vs8.4%,P=0.004)的發生率更高，并且導致與此相關的住院死亡率(57.9%vs16.3%,P<0.001)增加[33]。此外半弓置換的應用也在增加(51.7%)，部分弓置換應用在減少(8.4%)，全弓置換的比例無明變化(22.1%)，降主動脈象鼻支架的使用在增加(6.1%)，深低溫停循環加腦灌注策略的使用率總體上也在增加(77.4%)[30, 34]。

5.2 TBADTBAD的病情兇險程度大多低于TAAD，總體住院死亡率約為13%。保守治療是TBAD最基本的治療方法，在IRAD 病例中占比約為63%，但是在過去20年里，隨著主動脈腔內修復技術的不斷發展，保守治療的比例也從75.4%降至56.6%，但總體住院死亡率為10%無明顯變化。腔內修復治療的實施比例從7%增加到30.9%(死亡率約為12.3%)，雖然腔內修復和單純藥物治療的住院死亡率相差不大，但是一項單一隨機研究表明，與單純接受藥物治療的患者相比，無并發癥的TBAD患者在接受腔內修復治療后5年的存活率更高[35, 36]。開放手術治療的比例則從17%下降至8%，雜交手術則增至4.8%。

近期也有對原發破口在主動脈弓部的AAD的研究，其可逆撕至升主伴或不伴順行延展(Arch A)，Arch A組患者通常和經典TAAD一樣采取開放手術治療，術后死亡率約15.3%，也可單純只向胸降主動脈進展(Arch B)，也稱為非A非B主動脈夾層(non-A non-B aortic dissection)，Arch B組采取腔內修復的居多，術后死亡率約14.3%。因原發弓部破口所形成的AAD與經典的TAAD、TBAD在臨床表現、并發癥等方面存在一定的差異，需更多的研究來分析弓部原發破口對AAD的治療和結局，比較逆撕和順行進展的區別以制定最優治療方案[37]。還有與胸降主動脈原發破口并逆撕至主動脈弓部和升主動脈有關的研究，對僅累及弓部的患者選擇侵襲性更小的治療方案的早期預后可令人接受，但仍需要更多的證據進行佐證[28, 38]。

5.3 主動脈壁內血腫(intramural hematoma, IMH)IMH是AAS的一種主要亞型，其最優診療策略同樣存在爭議。IMH的癥狀和AAD相似，如劇烈疼痛，但IMH術前影像學主要為主動脈壁新月形或環形增厚而沒有明顯的內膜破口表現。相比于AAD患者，IMH組患者年齡偏大(68.7歲vs61.7歲，P<0.001)。IMH在AAS的總體占比約為6.3%，B型IMH(IMHB)(58%)略多于A型IMH(IMHA)(54%)[39]。相比于TAAD，IMHA出現主動脈瓣反流(35.2%vs56%，P=0.03)、脈搏短絀(15.1%vs31.2%，P=0.012)的發生率較低，但更常合并心包積液(67%vs43%，P<0.001)和主動脈周圍血腫(46%vs21%,P<0.001)，無論是AAD還是IMH,僅內科保守治療的死亡率都很高(40%vs61.8%，P=0.195)，兩者的住院死亡率相當(26.6%vs26.5%,P=0.998)。相對于TBAD，IMHB的保守治療比例更高(88%vs62%,P<0.001)，住院保守治療死亡率無明顯差異(6%vs9%，P=0.413)，IMHB組接受腔內修復的占比也更少(7%vs23%，P<0.001)，兩者的總體住院死亡率無明顯差異(7%vs11%，P=0.188)[39, 40]。目前尚缺乏對IMH更加長期的隨訪研究，需追蹤其長期解剖變化以期獲得最優處理策略。

6 結 語

AAD是一個從診斷到治療及預后都相當復雜的疾病。IRAD經過20多年的發展積淀，其研究成果有諸多矚目之處，對臨床研究的指導也有相當大的作用。IRAD的數據分析顯示，突發的劇烈胸背痛是AAD的典型癥狀，面對這種患者需高度懷疑AAD，但是不具這種典型癥狀甚至無疼痛描述的患者的診斷則具有相當大的挑戰性，這部分患者以高齡、女性患者居多，因為診斷的延遲，其預后往往也較差，這就更加需要快速而準確的檢查手段。主動脈CTA和超聲心動圖能夠快速實現診斷，大幅縮短制定治療策略的時間，從而減少死亡率。AAD的發生也具有一定的規律，冬季高發，與短時間內溫度的相對變化也有密切關系，此時需加強高危人群的血壓管理并且重視胸痛患者的初診。一旦確診TAAD，無論性別、年齡或者有無并發癥，急診手術治療都能夠極大地提高生存率、改善預后；而TBAD患者則需要根據具體情況選擇保守治療或者腔內修復。所有類型的AAD患者，術后均需控制血壓、定期隨訪，動態觀察主動脈變化，馬凡綜合征患者尤需注意，以決定是否需要再次干預。對于術前出現的和術后新發的并發癥的研究需繼續跟進，以期獲得更好的遠期生存率和生活質量。