膝關節骨性關節炎治療研究進展

郭帥成，黃 健

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010059；2.內蒙古醫科大學第二附屬醫院關節外科）

據調查KOA影響了許多65歲以上的老年人，美國的患病率是33.6%，并且女性的患病率（42.1%）比男性高（31.2%）[1]。KOA引起膝關節疼痛，晚期膝關節將喪失活動功能，嚴重影響患者生活質量，對社會造成經濟負擔。諸如代謝綜合征、先天的免疫力低下和全身性的炎癥介質以及滑膜炎等，都是導致KOA發病的相關因素。與KOA相關的危險因素分為不可改變因素和可改變因素。遺傳因素（可能使個體易患KOA的基因突變）和先天性因素（遺傳性的膝關節周圍骨骼形狀異常）均屬于不可改變因素。可改變的危險因素有體重、運動方式、生物力學因素和飲食習慣等。KOA現在有較多治療方案，主要分為保守和手術治療兩大類。保守治療包括體育鍛煉、減肥、局部和口服用藥、皮質類固醇和生物注射等。手術治療包括關節腔清理、截骨矯形術、單髁關節置換和全膝關節置換手術。

1 KOA的保守治療

1.1 體育鍛煉

體育鍛煉是一把雙刃劍，目前病人和醫生都會擔心不正確的體育鍛煉會加重KOA的進展。而現在有氧運動和肌力訓練可用于對KOA的治療。有氧運動包括游泳、跑步等。其中游泳是一種比較推崇的有氧運動方式，水的浮力可以減輕關節承受的重力，從而減輕膝關節疼痛。如果在熱水池中，還可以緩解相關的軟組織疼痛和肌肉痙攣。肌力訓練也是體育鍛煉中另一個重要的方面。KOA患者存在多個肌肉群受累，包括股四頭肌、腘繩肌、髖關節外展肌都有相對肌力減弱的癥狀，這種肌力減弱會導致膝關節功能障礙。針對這些肌肉可以采用等長收縮、直腿抬高等鍛煉方法，增強相關肌肉力量穩定膝關節，減少關節軟骨磨損。

1.2 減輕體重

肥胖是目前已知KOA發生發展的突出危險因素。肥胖患者減輕體重是KOA非手術治療的一個基本組成部分。減輕體重這種治療方法得到了一些隨機對照試驗的支持，這些實驗表明該方法對部分人群是安全有效的，膝關節在疼痛緩解和功能恢復上有顯著改善[2]。值得關注的是，在幾項評估減輕體重對膝關節相關癥狀作用的試驗中，控制飲食和運動減肥對膝關節疼痛和功能的改善比單獨減肥要好[3]。

1.3 局部和口服藥物

與體育鍛煉和減輕體重不同，藥物治療可能會迅速改善KOA疼痛和功能受限，但也會對全身器官產生毒性作用。

非甾體抗炎藥常用于治療有癥狀的膝關節或髖關節骨性關節炎。在一項大型Meta分析中，Bjordal等[4]回顧了23例試驗中的10，845例KOA患者。在短期使用（2～13周期）間，非甾體抗炎藥對膝關節骨性關節炎患者疼痛減輕的效果相對較小。同樣，在另一項Meta分析中非甾體抗炎藥在治療OA疼痛方面的小中度效應值為0.29（0.22～0.35）[5]。雖然有研究支持非甾體抗炎藥在減輕疼痛方面有全面的改善，但非甾體抗炎藥引起的持續的副作用極大地限制了其廣泛使用。對于服用非甾體抗炎藥的人，據統計副作用發生率約為30%[6]。其中胃腸并發癥是最常見的副作用，每年使用非甾體抗炎藥的患者中1%～2%都會發生[7]。在最近的OASRI指南中，外用非甾體抗炎藥被強烈推薦用于沒有并存病的KOA患者[8]。Kinsler等[9]人的一項研究支持使用局部非甾體抗炎藥。研究顯示局部外用雙氯芬酸即使在較低的血藥水平也可以顯示出與口服非甾體抗炎藥相同的鎮痛效果。與口服非甾體抗炎藥相比，外用非甾體抗炎藥具有更好的耐受性[10]。局部外用藥物雖然會存在局部皮膚刺激的風險，但與口服藥物的胃腸道功能紊亂、心臟毒性等常見副作用相比要安全的多，同時也能有效緩解膝關節疼痛[11]。當單純外用藥物作用有限時，可聯合口服非甾體抗炎藥。阿片類藥物因其強烈的鎮痛作用也被用于KOA的治療，阿片對OA的作用機制是通過結合mu-阿片受體抑制中樞神經系統疼痛通路。但目前大多數指南不提倡長期使用阿片類藥物[12]。患者對于一些阿片類止疼藥可能有依賴性、戒斷性風險。并伴隨如惡心，嘔吐，頭暈，嗜睡，便秘，頭痛等嚴重副作用。一項研究表明，在2014年，美國有近250萬成年人阿片類藥物成癮[13]。與此同時，阿片類藥物服用過量導致的死亡人數也顯著增加。最近的OARSTZ指南強烈建議KOA患者不要經皮使用或口服阿片類藥物，主要是為了回應最近全球對阿片類藥物的化學依賴性的擔憂[8]。

1.4 皮質類固醇和生物注射

關節內注射透明質酸（hyaluronic acid，HA）已被用于臨床多年，HA可調節血管通透性，潤滑關節，減輕關節負荷，促進創面愈合，是一種常用的保守治療方法。但HA只能增加關節液的黏度和彈性，從而通過潤滑作用減輕疼痛。隨著HA治療時間的延長，潤滑效果下降，疼痛常再次出現。糖皮質激素局部注射在KOA保守治療中亦是不可或缺的重要方法，可聯合HA共同使用。趙力[14]通過對比不同糖皮質激素治療KOA，認為注射高效價糖皮質激素并聯合HA按療程使用，可明顯緩解KOA患者的急性滑膜炎癥狀，并具有用量小，藥效維持時間長的特點，可避免短期內多次使用激素。同樣有研究認為對輕度KOA患者聯合注射HA和糖皮質激素效果優于單獨注射HA，中度KOA只能HA和糖皮質激素同時注射，重度KOA患者無效[15]。近年來，對于早期KOA患者，關節腔內注射富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）作為一種新的有效替代療法受到臨床醫生關注。局部注射PRP的機制在于其能夠緩解關節疼痛，減少滑膜增生和關節腔內的積液以及提高關節周圍回流血管的血管分數[16]。PRP被認為具有多種重要的生理功能，如抗炎、鎮痛、促進軟骨細胞增殖和軟骨修復等。Zehanchen[17]通過Meta分析得出PRP在KOA保守治療方面有較多優勢，包括減少長期疼痛和改善膝關節功能。目前尚未發現PRP有明顯的副作用，可廣泛用于KOA的保守治療。但其與局部注射HA相比，優越性卻未得到證實。

1.5 干細胞治療

近年來干細胞治療逐漸興起，用軟骨細胞或軟骨組織替代受損的關節軟骨被認為是治療KOA的一種潛在方法。關節軟骨是覆蓋骨骺表面的結締組織，進行性關節軟骨退變是OA的主要特征，以細胞為基礎的關節軟骨病變主要側重于兩類細胞：成熟軟骨細胞或間充質基質細胞。其中軟骨下骨提供機械和營養支持，該組織的微骨折可導致未分化間充質干細胞從骨髓釋放，促進軟骨缺損的修復。但關節軟骨內在修復能力極差，失去的軟骨常被纖維瘢痕組織替代。研究表明，誘導人多能干細胞向軟骨細胞分化是可行的，因此，干細胞治療已經成為局部治療KOA的一種新方法[18]。另一方面，治療KOA的關鍵是緩解疼痛，Kuah[19]發現與安慰劑相比，干細胞治療在3、6、12個月能顯著緩解疼痛。黃銳[20]對干細胞治療KOA臨床療效和安全性進行了Meta分析，結果顯示與傳統方法相比，干細胞治療KOA具有明顯減輕疼痛而不產生副作用的優勢，但相關研究仍不完善，尚有諸多問題需要解決。

2 KOA的手術治療

2.1 關節腔清理

有研究認為膝關節鏡下清理減壓治療髕股關節退行性變的療效顯著，可減輕患者疼痛，改善膝關節功能，值得在臨床中推廣應用[21]。關節腔清理是借助關節鏡清理游離體以達到緩解疼痛的目的，但不能改善下肢力線和修復軟骨。這種方法僅適用于早期KOA患者。

2.2 截骨矯形

脛骨高位截骨術的適應證是患者年齡＜65歲、體質指數在正常范圍；關節軟骨磨損較輕；沒有髕股關節炎和關節穩定性良好。脛骨高位截骨（high tibia osteotomy，HTO）是一種以糾正下肢力線、使負荷由內側間室向外側間室移動為目的的矯形手術，伴隨著近年KOA階梯治療理念的提出，逐漸受到關節外科醫生關注。該方法也是目前內側間室骨關節炎治療的重要方式之一，尤其是對于年輕，運動量大的患者。一項Meta分析顯示對于符合HTO手術指證的患者，選擇HTO治療在術后感染率和手術效果等方面可取得與UKA相同的結果[22]。HTO的優勢在于術后可以獲得更好的關節活動范圍。截骨矯形手術為年輕KOA患者提供了又一種手術治療方案，推遲了關節置換手術時間，但這是一個預防性的手術，需要嚴格把握適應癥。

2.3 單髁關節置換

近年來UKA發展較快，彭超等人[23]研究認為短期內，UKA和全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）治療膝關節單間室骨關節炎均能取得滿意的效果。但UKA的適應癥較TKA嚴格，要求患者只有膝關節單一間室損傷，交叉韌帶功能良好。羅真[24]將98名膝關節骨性關節炎患者隨機分成兩組，分別行TKA和UKA治療，在術后1、3、6個月通過美國膝關節協會評分（KSS）和WOMAC評分對膝關節功能測評，結果顯示UKA優于TKA，并且UKA具有術中出血少，用時短的優點。UKA治療內側間室K0A效果獲得廣泛認可，但外側UKA的占比僅為所有UKA的5%～10%[25]。人們通常認為外側間室UKA比內側間室UKA技術要求更高，并且效果相對較差。張博回顧性分析了22例外側間室KOA行UKA治療的患者的臨床資料，隨訪24.6個月，未發現假體松動、脫位等問題，并對比術前、術后牛津大學膝關節評分（OKS）、膝關節KSS評分，認為UKA治療外側間室KOA具有功能恢復快、創傷小等優點。雖然有足夠的證據表明UKA在正確的患者選擇、假體設計和植入技術下提供了良好的效果，但仍有一些報告顯示，與TKA相比，UKA生存率較低。有數據顯示，UKA翻修率高于TKA 2～3倍。UKA翻修率高可能與UKA需要較長的學習周期及相關手術經驗缺乏有關，翻修病例大部分是由剛開始做UKA的術者產生的，因此建議術者應有一定量的TKA基礎后再開始行UKA。UKA是KOA階梯治療中重要的一環，有著極大的潛力和優勢。當然，只有準確地把握UKA適應證，堅定地選擇最適合UKA治療的患者，才會獲得理想的臨床結果。

2.4 全膝關節置換手術

就目前而言，晚期KOA伴有多間室受累，治療方案首選TKA已成為共識。張朝鳴通過隨訪32例膝關節外翻畸形TKA術后患者，發現這些患者的膝關節功能較術前明顯提高，表明TKA治療膝關節外翻畸形療效明確，在改善患者疼痛的基礎上還可以糾正下肢力線。就TKA而言，軟組織的平衡及精確的力線恢復都是其成功的關鍵。TKA假體也在不斷更新完善，汪鑫通過Meta分析對應用固定平臺假體TKA患者與應用活動平臺假體TKA患者隨訪比較術后膝關節功能和返修率，發現兩種假體在膝關節KSS評分、關節活動度等方面無差異，長期隨訪中活動平臺假體關節活動度優于固定假體。但也有較多研究未發現兩種假體在隨訪中的區別。盡管TKA患者在疼痛緩解和功能方面有了極大的改善，但文獻報道依舊有高達30%的患者對療效不滿意。他們的生活質量取決于許多生理、行為、社會和心理因素，而這些因素并沒有被功能評分所納入。這些方面也應該是臨床醫生所關注的。

3 總結

由于KOA的高發病率和治療方法的多樣化，并沒有統一的指導方針適用于所有患者。本文總結了一些目前主流的治療方法，肌力訓練和減輕體重有充足的證據支持它們在減少KOA患者疼痛和改善生理功能方面的有效性。藥物是另一個重要的治療手段。非甾體抗炎藥有顯著的療效，但副作用也不可忽視，外用藥物往往比口服藥物更可取。關節腔內注射HA、糖皮質激素及干細胞治療在部分患者中也被證明是有效的。在采取手術治療時應充分考慮到KOA的階梯治療，早期可采用關節腔清理、截骨手術。對于單間室受累的患者可行UKA.晚期KOA伴有多間室受累在行TKA時需要把握軟組織平衡、力線的精確恢復及關節假體的正確選擇。必要時可多種術式聯合使用。上述幾種治療方案目前在KOA的治療中都有很廣泛的應用前景，但不同病人的具體情況差別很大，單純用一種方法很難保證治療安全有效。隨著未來更多研究深入對比分析各種治療方案并不斷進行改進完善，將有助于臨床醫生對各種方案取長補短，并針對病人具體情況制定個體化的治療方案，從而減輕病人痛苦，改善遠期預后。