中性粒細胞與淋巴細胞比值對惡性腫瘤預后的影響

陳智丹，張遠起

（廣東醫科大學，廣東 湛江 524000）

中性粒細胞與淋巴細胞的比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）是評價許多惡性腫瘤預后的指標之一。目前，越來越多的證據表明，系統性炎癥反應在細胞增殖、侵襲和遷移以及對惡性腫瘤治療的反應中具有至關重要的作用[1，2]。炎癥反應會影響腫瘤患者的血液參數，如中性粒細胞增多和淋巴細胞減少。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是一種容易獲得且價格便宜的炎癥指標[3，4]，而NLR 升高是許多惡性腫瘤預后不良的指標之一[5-7]。本文主要探討中性粒細胞與淋巴細胞比值對惡性腫瘤預后影響的價值，以期為惡性腫瘤的預后評估提供幫助。

1 中性粒細胞與淋巴細胞在惡性腫瘤中的作用機制

全身性炎癥在促進腫瘤進展中起重要作用。大多數惡性腫瘤會在受感染區域發展，如受到慢性刺激和炎癥，由炎癥細胞調節的腫瘤微環境在腫瘤形成過程、刺激增殖以及遷移和生存中起著重要作用[8]。系統性炎癥反應通過損傷DNA 和促進血管生成而誘發腫瘤細胞的增殖和遷移，從而促進了惡性腫瘤的發展[9]。中性粒細胞能夠分泌細胞因子和趨化因子，包括白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子和髓樣生長因子，它們能促進腫瘤的進展，抑制免疫細胞功能，并誘導對細胞毒性藥物的抗性[9，10]。此外，淋巴細胞可以分泌多種細胞因子，包括干擾素-γ 和腫瘤壞死因子-α，防止腫瘤免疫逃逸并調節免疫調節過程。淋巴細胞計數減少表明宿主對腫瘤的免疫反應不足[11]。研究表明[12]，全身炎癥參數，如NLR 可以預測各種實體瘤的預后。因此，NLR 被認為是易于確定且具有成本效益的炎癥生物標志物。

2 NLR 與泌尿系惡性腫瘤預后的關系

目前，NLR 已被明確為腫瘤預后的生物標志物，可預測許多惡性腫瘤患者的生存率。治療前的NLR與腎細胞癌患者的預后密切相關。Shao Y 等[13]研究顯示，治療前的NLR 升高與腎細胞癌患者預后不佳有顯著關系，NLR 作為潛在的預后生物標志物，可以指導臨床治療決策，并為腎細胞癌患者選擇個性化的治療策略提供方向。Donate-Moreno MJ 等[14]對NLR對轉移性去勢性前列腺癌患者的預后影響進行了前瞻性研究，結果發現NLR 與轉移性去勢性前列腺癌患者的生存時間成反比。另有研究發現[15，16]，NLR 升高對泌尿系惡性腫瘤的總生存率、無進展生存率和無復發生存率有預測價值，在腎細胞癌、前列腺癌、肌肉侵入性膀胱癌、尿皮上部癌中，NLR 升高意味著更差的總生存率、無進展生存率和無復發生存率。但目前關于NLR 在泌尿系惡性腫瘤的預后的作用機制尚不明確，期待未來更多研究揭示其作用機制。

3 NLR 與胃腸道惡性腫瘤預后的關系

NLR 對胃腸道惡性腫瘤的預后同樣具有預測作用。NLR+CA19-9 可以獨立預測手術后胃癌患者的整體生存情況。Guo L 等[17]回顧性分析了458 例胃癌患者的NLR 及生存時間，結果提示高NLR（≥1.96）與胃癌患者預后不佳有關。NLR 與腫瘤大小、淋巴結轉移、血管入侵、腹腔入侵、T 階段、N 階段、TNM 階段相關，并且是預測胃癌患者5 年生存時間的獨立預測因子。高NLR 可能是結腸癌晚期的有用預測標記。Uludag SS 等[18]將592 例結腸癌患者根據TNM 分期分為2 個子組：早結腸癌患者和晚期結腸癌患者，結果顯示晚期結腸癌患者的NLR 顯著高于早期結腸癌患者，而NLR、PLR 和PNI 則是預測早期直腸癌患者術后并發癥的重要因素，術前NLR＞2.8 是早期直腸癌患者不良DFS 的獨立預測因素。Xia LJ 等[19]對154 例早期直腸癌患者的臨床數據進行了回顧性分析，結果發現高NLR、高PLR 和低PNI 與術后發病率上升有關。多項研究表明，NLR 對胃腸道惡性腫瘤的預后有重要作用。雖然手術治療、化療和靶向治療有效地改善了胃腸道惡性腫瘤患者的預后，但此類患者的預后仍較差。眾所周知，胃腸道惡性腫瘤是一類由環境和遺傳因素相互作用引起的疾病。一些炎癥因素，如NLR 和PLR 可能表明腫瘤微環境的變化，與胃腸道惡性腫瘤的預后相關。這些信息可以為胃腸道惡性腫瘤臨床治療策略調整和后續工作提供科學依據。

4 NLR 與非小細胞肺癌預后的關系

NLR 作為接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的預后預測因子之一引起了廣泛關注。有研究表明，NLR 可能是接受各種系統治療的非小細胞肺癌患者治療效果和預后的預測因子。Zeng YC 等[20]將接受一線系統治療的非小細胞肺癌分為分子靶向藥物治療組、細胞毒性抗癌藥物一線治療組和一線使用細胞毒性抗癌藥物治療后使用免疫檢查點抑制劑組，結果發現NLR 是非小細胞肺癌患者中位治療失敗時間的顯著獨立預測因子。此外，也有研究表明，在轉移性NSCLC 患者中，NLR 同樣具有預測預后的價值。Ha H 等[21]的一項關于全身免疫炎癥指數（SII）、中性粒細胞與淋巴細胞比（NLR）、血小板與淋巴細胞比（PLR）是否與晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的硝基細胞療效的回顧性研究發現，低SII、NLR 和PLR 與較好的PFS 相關。治療前NLR 與較差的非小細胞肺癌總生存率相關，治療后NLR 與較差的非小細胞肺癌生存率和復發率相關。Sebastian NT 等[22]研究將135 例接受化療的局部晚期非小細胞肺癌患者納入研究，多變量分析顯示，治療前NLR≥5 與較差的總生存率相關（HR=1.82；95%CI：1.15～2.88；P=0.011），但不伴隨任何復發、局部復發或遠處復發；治療后1 個月NLR≥6.3與復發或生存無關；治療后3 個月NLR≥6.6 與更差的總生存期（HR=3.27；95CI：2.01～5.31；P＜0.001)、任何復發（HR=2.50；95%CI：1.53～4.08；P＜0.001）、局部復發（HR=2.50；95%CI：1.40～4.46；P=0.002）和遠處復發（HR=2.53；95%CI：1.49～4.30；P＜0.001）相關。目前多項研究證據表明，NLR 與非小細胞肺癌患者的預后及非小細胞肺癌患者治療效果相關，NLR 有潛力成為預測非小細胞肺癌患者預后的標記，對評估接受治療的非小細胞肺癌患者的治療效果也有一定的價值。

5 NLR 與子宮癌預后的關系

研究認為，高NLR 意味著更差的卵巢癌的OS和PFS。Zhao Z 等[23]進行了一項關于評估NLR 和PLR 對卵巢癌的預后影響的研究，結果發現，高NLR 對卵巢癌的OS 和PFS 的預后不利（HR=1.70；95%CI：1.35～2.15 和HR=1.77；95%CI：1.48～2.12）。

6 NLR 與乳腺癌預后的關系

多項研究發現，NLR 與乳腺癌的預后和生存率有關。Gago-Dominguez M 等[24]對NLR 與乳腺癌的預后關系進行了研究，結果顯示，乳腺癌的風險隨著中性粒細胞百分比的增加而增加（95%CI：1.39～3.32，P＜0.001）和NLR（95%CI：1.26～2.97，P＜0.001）；淋巴細胞絕對值和百分比與乳腺癌風險降低（95%CI：0.35～0.83、0.33～0.79，P=0.001、P＜0.001）有關。高NLR 與乳腺癌患者的不良OS 和DFS 相關。Ethier JL 等[25]研究發現，乳腺癌患者的高NLR 的中位截斷值中OS 的HR 為3.0，DFS 的HR為2.5，NLR 大于臨界值與更差的OS（HR=2.56，95%CI：1.96～3.35；P＜0.001）和DFS（HR=1.74，95%CI：1.47～2.07；P＜0.001）相關，這種關聯在早期和轉移性乳腺癌患者的研究中也是相似的。NLR 是接受新輔助化療（NAC）的局部晚期乳腺癌（LABC）患者中病理完全緩解率（pCR）的獨立預測因素。Eren T 等[26]回顧性分析了2009 年～2018 年接受NAC 的131 例患者，將其分為pCR（+ve）和pCR（-ve）兩組，結果顯示，中性粒細胞計數低、NLR 低和淋巴細胞計數高的患者的pCR 率較高，多因素Logistic 回歸分析發現，pCR的獨立預測因素是低NLR。該研究認為，NLR 是接受NAC 的LABC 患者中pCR 的獨立預測因素之一。總之，目前的研究證據表明，NLR 對卵巢癌及乳腺癌等女性惡性腫瘤的預后也有一定的預測價值，將NLR 作為預測性卵巢癌及乳腺癌的臨床病理特征的生物標志物，將增加此類患者預后的可預測性。

7 總結

在惡性腫瘤形成、進展和治療的背景下，炎癥和免疫之間錯綜復雜且不斷變化的關系給未來的研究帶來了許多挑戰。中性粒細胞與淋巴細胞比值作為一項價格低廉且容易獲得的可預測惡性腫瘤預后的生物標志物，受到許多臨床醫學工作者的關注。目前，NLR 與多種惡性腫瘤，包括泌尿系惡性腫瘤、胃腸道惡性腫瘤、非小細胞肺癌、女性惡性腫瘤的預后有關。但目前對于NLR 的研究還相對局限，且大多以回顧性分析為主；對于NLR 的臨界值范圍也缺乏統一標準。期待今后的相關研究將進一步明確NLR在惡性腫瘤發生發展過程中的作用機制。