左西孟旦對體外循環(huán)肺損傷保護作用的研究進展

馮俊波 王亞朋 胡運濤 彭鵬 李俊濤 葛圣林

作者單位：230000 安徽 合肥，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)是指用一種特殊的裝置，臨時替代人的心臟和肺的工作，進行血液循環(huán)和氣體交換的技術。CPB的應用在心臟外科發(fā)展歷史上具有革命性的意義，其使心內直視手術變得安全可行，是目前心內直視手術的一種必要手段。但是，作為一種非生理性的循環(huán)方式，CPB可引起全身的炎癥反應和缺血-再灌注損傷，對全身的各個臟器造成損害，其中肺臟是受到損害最嚴重的器官之一。雖然目前體外循環(huán)設備管道及外科手術技術都有了很大的進步，但是CPB術后肺損傷依然是一種常見的心臟外科術后并發(fā)癥[1]。CPB術后肺損傷臨床表現(xiàn)差異較大，輕者僅是一過性的輕微癥狀很快可以恢復；然而重癥者也可以表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征[2]，導致患者術后死亡。因此，CPB術后的肺損傷及肺保護一直是研究的重點。近年來，左西孟旦(Levosimendan，LS)作為一種治療心力衰竭的藥物也被發(fā)現(xiàn)有臟器保護作用，且許多研究證實其具有明確的肺保護作用。我們總結最新的研究，就體外循環(huán)肺損傷及LS的肺保護作用做一總結。

CPB肺損傷的發(fā)生機制

CPB導致的肺損傷的病理生理改變主要表現(xiàn)為CPB引起的炎癥反應引起肺小血管內的中性粒細胞聚集、活化，進而引起血管內皮細胞釋放各種酶及活性氧自由基，引起肺組織細胞損傷，同時血管通透性增高并發(fā)生肺間質性水腫，從而影響氧彌散，影響肺功能。CPB肺損傷發(fā)生的機制十分復雜，目前研究認為，全身炎癥反應綜合征和缺血-再灌注損傷是CPB肺損傷的主要原因[3]。

一、全身炎癥反應綜合征

CPB時會導致大量炎性物質的釋放引起全身炎癥反應綜合征，全身炎癥反應綜合征是CPB導致肺損傷的重要原因之一。CPB過程中會產生大量的炎癥因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)等。TNF-α可以直接激活細胞的凋亡程序，引起肺血管內皮細胞及肺泡上皮細胞的凋亡，引起肺損傷[4]；另外，很多研究認為補體系統(tǒng)的激活是CPB引起的肺損傷的始動因素[5-6]。CPB過程中，血液與管道等直接接觸，機體會產生大量的C3a和C5a，進而通過替代途徑激活補體系統(tǒng)[7]；CPB術后應用魚精蛋白，中和肝素而形成的肝素-魚精蛋白復合物可導致C3a和C4a的升高，進而通過經典途徑引起補體系統(tǒng)的激活；激活的補體系統(tǒng)可以又可以促進炎癥因子的釋放，并引起肺血管通透性增加及肺血管的收縮，引起肺組織水腫，導致肺損傷[6]。CPB引起的炎癥因子的釋放也可以激活中性粒細胞，導致肺毛細血管微栓塞，影響肺泡的氣體交換功能，引起肺損傷[8]。

二、肺部的缺血-再灌注損傷

肺組織與其他臟器不同，其有兩套血液供應，其一是肺循環(huán)，這是肺部主要的血液供應；還有一部分血供是來源于體循環(huán)的支氣管動脈，其供血量較少，只占肺血流量的的1%～3%。肺的生理特點造成其容易在CPB過程中發(fā)生缺血-再灌注損傷。在CPB過程中，肺循環(huán)停止，只有支氣管動脈的少量的血供，造成了肺的缺血狀態(tài)[9]。由于CPB中肺循環(huán)的停滯，低溫的血液不能充分的灌注肺組織，導致肺臟在CPB過程中不能有效降溫，因此肺組織在CPB過程中處于一種高溫、高代謝、高氧耗且缺血缺氧的狀態(tài)，這種狀態(tài)引起肺組織產生的ATP減少，而乳酸生成增加；當CPB結束肺循環(huán)恢復后，大量的相對高溫的氧和血液涌入肺組織，導致大量的氧自由基產生和釋放，使肺血管通透性增加，肺組織水腫，肺的交換功能障礙，引起肺損傷。缺損-再灌注損傷可以引起肺血管內皮細胞線粒體中產生大量的氧自由基，這是引起肺血管內皮細胞損傷的主要因素[10]。另外，缺血-再灌注可以激活多種信號通路，如基質金屬蛋白酶激活通路、多聚ADP核糖活化通路等，這些信號通路均參與肺上皮細胞的凋亡，引起肺損傷[11]。

三、肺不張

CPB過程中，肺部沒有通氣，肺泡內氣體壓力下降；肺泡上皮細胞代謝受到嚴重的影響，產生的表面活性物質減少，這些均使肺泡處于塌陷狀態(tài)，發(fā)生肺不張。由于缺血-再灌注及大量炎性物質的產生，肺血管的通透性大大增加，大量液體進入肺泡，引起肺水腫、肺不張。肺不張不但降低了肺的氧和能力，而且不張的肺會引起感染，導致更嚴重的肺部并發(fā)癥加重肺損傷[12]。

CPB肺損傷的保護措施

CPB引起的肺損傷是許多因素共同作用的結果，針對這些損傷因素，目前有許多不同的措施來進行肺保護。

一、CPB管道材料及手術技術方式的改進

在體外循環(huán)過程中，管道與血液直接接觸，被認為是CPB引起的炎癥反應的重要原因。因此，體外循環(huán)管道材料改進是重要的肺保護方法之一。目前體外循環(huán)管道的研究主要集中在尋找生物相容性更好的管路內壁的涂層材料上，肝素涂層管道是人們研究的重點[13]。肝素涂層可以通過減少C3、C5的激活降低補體系統(tǒng)的激活，進而減少血小板及中性粒細胞的激活，降低白介素6、8、蛋白酶及氧自由基等炎性物質的釋放，減輕CPB引起的肺損傷。肝素涂層管道對于主動脈阻斷時間超過60 min的復雜心臟手術，術后的肺功能指標及臨床結局均優(yōu)于普通管道組[14]。

外科手術技術方式的改進，CPB時間大大縮短，這是減輕肺損傷的關鍵因素，尤其是近年來發(fā)展迅速的雜交手術技術，其帶來的這種改變最為明顯。雜交手術技術可以減少心臟外科手術的體外循環(huán)時間甚至避免應用體外循環(huán)。例如：在主動脈A型夾層的治療中，應用雜交手術技術可以避免深低溫停循環(huán)并縮短體外循環(huán)時間，減輕了肺損傷。另外，術中的肺動脈灌注，能有效降低肺的溫度，且能提供肺組織細胞代謝所需要的底物并清除細胞代謝產生的有害產物及炎癥因子，進而發(fā)揮肺保護作用。目前有部分肺灌注、全肺灌注，根據灌注的時間長短也有持續(xù)肺灌注和間斷肺灌注技術[15]。但是，肺灌注保護液沒有定論，且灌注方法不統(tǒng)一，目前大都處于臨床試驗階段。

在CPB過程中，肺部是沒有通氣的，這種呼吸暫停不僅可以導致肺不張，同時也能促進肺部各種酶的激活，導致肺損傷[16]。術中進行小潮氣量肺通氣，可以使術中肺泡內部由一定的氣體支撐，防止了肺泡的塌陷，預防肺不張的發(fā)生，進而減輕術后肺損傷。為了保護術中操作視野，一般不加PEEP。CPB術中的肺通氣有多種策略，包括間斷通氣、持續(xù)通氣、低潮氣量通氣等，這些方法術后肺保護效果優(yōu)劣尚無定論[17]。

二、藥物的肺保護作用

藥物的肺保護作用是目前臨床上研究的熱點。很多藥物也已經廣發(fā)應用于臨床，目前常用的是糖皮質激素及烏司他丁等。

糖皮質激素應用于CPB術中進行肺保護已經有多年的歷史。有研究認為，糖皮質激素的應用，能降低CPB術后的炎性因子的水平，減少肺組織損傷，糖皮質激素對肺通氣功能有改善作用[18-19]。但是，最近的一項關于糖皮質激素對CPB術后炎癥反應及臨床結局的臨床研究顯示，CPB術后患者的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率并沒有因為應用糖皮質激素有明顯的改變[20]，因此糖皮質激素應用的臨床意義尚不能完全肯定。

烏司他丁也是一種用于臨床的保護藥物。這種藥物是一種廣譜的酶抑制劑，有抗休克、抑制炎癥因子等作用，其能抑制中性粒細胞彈性蛋白酶、透明質酸酶等活性，減少活性氧自由基及炎癥因子的釋放，提高術后氧和指數(shù)，改善肺功能。

左西孟旦的肺保護作用

左西孟旦(Levosimendan，LS)是一種鈣增敏劑，于2000年首先在瑞典上市，其能增加心肌收縮力又不增加心肌的氧耗，主要用于心力衰竭的治療。LS區(qū)別于傳統(tǒng)的磷酸二酯酶抑制劑及洋地黃類藥物，它是通過增加肌鈣蛋白對鈣離子的敏感性來實現(xiàn)增強心肌收縮的作用。LS有其獨特的藥理學作用，這種藥物在增加心肌收縮力的同時，不影響細胞內鈣離子濃度，不引起細胞內鈣超載而導致心律失常，不增加細胞內鈣轉運，不引起心肌氧耗增加和交感神經激活；另外，LS有擴張血管平滑肌的作用，LS能激活血管平滑肌細胞表面的ATP敏感K+通道，使血管平滑肌細胞松弛，能擴張冠狀動脈、外周血管及肺動脈。左西孟旦的這些作用，可以使心肌收縮力增強，冠脈擴張，心肌血供增加，同時不增加心肌氧耗，起到了治療心力衰竭的作用。

一、LS在心力衰竭治療中的應用

LS在治療急性心力衰竭時，可以很快穩(wěn)定血流動力學狀態(tài)、糾正低氧、改善癥狀、維護重要臟器灌注和功能[21]。LS增加急性心力衰竭患者的每搏輸出量與左心室射血分數(shù)，改善臨床癥狀，降低B型利鈉肽水平，且安全性良好[22]。LIDO 研究表明，左西孟旦可改善急性期血流動力學和180 天生存率[23]。

二、LS的肺保護作用

隨著對LS研究的深入，有許多研究發(fā)現(xiàn)，LS有抗缺血-再灌注損傷、抗細胞凋亡及減少炎性因子產生的作用，具有臟器保護作用[24]。Morelli A 等在膿毒癥休克的隨機對照試研究中發(fā)現(xiàn)，相對于多巴酚丁胺組，LS可以使得小血管的微循環(huán)血流指數(shù)隨時間增加而顯著升高，進一步改善微循環(huán)，減輕炎性反應[25]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，將LS應用于心衰患者，不但能改善患者心功能狀態(tài)，還能降低心衰患者血液中腫瘤壞死因子、白介素-6等炎性因子的水平，這說明LS有一定的抗炎作用[26]。在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，LS能降低脂多糖處理的大鼠血漿中的白介素水平，改善其凝血功能，具有抗炎作用，并且能減輕肺、肝及腎臟等臟器的損傷[27]。在一項糖尿病腎病小鼠模型的研究中，應用LS組相較于對照組，能增加血漿過氧化氫酶的活性并降低丙二醛(MDA)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的含量，這說明LS具有抗炎抗氧化作用，對腎臟有保護作用[28]。還有學者在豬冠脈栓塞模型的實驗中應用LS進行預處理，發(fā)現(xiàn)LS能明顯抑制心肌細胞凋亡[29]。Ozturk等在一項關于LS的離體心臟灌注的實驗中發(fā)現(xiàn)，LS能上調bcl基因，具有抗心肌細胞凋亡的作用[30]。

從上面的文獻看出，LS有明確的臟器保護作用。但是關于LS的肺保護的研究，目前僅有少量的臨床及動物實驗。Erbüyün 等觀察左西孟旦對膿毒癥早期腹膜炎、腹壓增高所致急性肺損傷的影響的研究中，發(fā)現(xiàn)LS治療對減輕或減少肺細胞凋亡和炎癥有顯著作用，比多巴酚丁胺組更有效果[31]。在一項大鼠離體肺灌注的實驗中也證實，LS能擴張肺血管，降低肺血管阻力，這項研究也進行人體臨床實驗，得到了同樣的實驗結果[32]。也有學者在一項小鼠心肌缺血-再灌注后肺損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，腹腔注射LS能降低肺組織中的半胱氨酸天冬氨酸酶-3、P53及Bax的表達，具有肺保護作用[33]。關于LS對體外循環(huán)肺損傷是否有保護作用，我們應用犬建立體外循環(huán)模型進行研究，研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)前靜脈注射LS和術中肺動脈灌注含LS的低溫血液均能減輕犬CPB術后肺水腫程度，降低肺組織中MDA的含量，增加SOD的含量，對肺有保護作用[34]。

LS是通過何種途徑發(fā)揮肺保護作用的，目前還不十分清楚。研究顯示，LS的抗缺血-再灌注損傷的作用有可能與其促進線粒體ATP敏感性鉀離子通道的開放有關。LS通過打開心肌細胞和血管平滑肌細胞中的線粒體ATP敏感性鉀離子通道，可以誘導血管舒張，這可能與其抗缺血作用有關[35]；LS還能降低心肌細胞舒張期鈣的水平，減少了鈣超載的發(fā)生。在豬心的缺血-再灌注模型的研究中發(fā)現(xiàn)，應用線粒體ATP敏感性鉀通道阻滯劑格列本脲可以阻斷LS的心肌保護作用[36]。另外，在動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，LS能影響細胞凋亡的信號通路，抵抗氧化應激來發(fā)揮保護作用[37-38]。LS的肺保護作用也可能和上述的這些機制有關。

左西孟旦作為一種強心藥物已經應用臨床多年，但是其臟器保護作用逐漸被大家研究重視。目前已有許多專家對LS的臟器保護作用達成共識，認為LS具有抗缺血、抗凋亡、抗炎、改善外周器官微循環(huán)等機制，對腎臟、肝臟、腸道和內臟血管系統(tǒng)、肺臟和中樞神經系具有保護作用[39]。LS的肺保護作用已經有許多研究，我們對其體外循環(huán)肺保護的作用也進行了動物實驗，且效果明顯。隨著對LS研究的深入，LS必將成為一種重要的體外循環(huán)肺保護藥物，發(fā)揮更為廣泛的作用。