胰腺癌早期篩查中的問題和進展

孔祥毓

海軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科，上海 200433

【提要】 胰腺癌屬少見腫瘤，高成本的人群普篩不符合經濟衛生學效益原則。家族性胰腺癌、胰腺囊性占位及新發糖尿病等高危人群的確定為胰腺癌早期篩查提供機會。通過人工智能等手段進行人群初篩，可“濃縮”高危人群，提高篩查效率。

胰腺癌是惡性程度最高的消化道腫瘤，早期發現并手術切除是治愈胰腺癌的唯一途徑。但胰腺癌發病率低，據2018年全球腫瘤流行病統計數據(Globocan 2018)顯示，胰腺癌僅占所有腫瘤的2.7%，居第9位，在大眾人群中進行普篩不符合經濟效益比。因此要實現胰腺癌早期篩查，一方面，需確定胰腺癌發病高危人群，從而“濃縮”篩查對象；另一方面，需改善CT等影像手段精準度，提高胰腺癌檢出率。

早期胰腺癌，可以從大小、治療手段和可治愈性3個不同維度進行定義。(1)從大小的角度來講，根據TNM分期規則，臨床上一般將腫瘤最大徑≤2 cm的胰腺癌定義為早期(小胰腺癌)。據統計，僅有44%的小胰腺癌局限于胰腺內，37.5%的小胰腺癌為Stage Ⅰ期。最大徑≥1 cm的胰腺癌便已開始轉移。按照目前的觀點，小胰腺癌均可進行手術治療，其術后5年生存率達到30%～60%[1]。因此早期發現小胰腺癌是顯著改善患者預后的關鍵。(2)從治療選擇的角度講，臨床上一般將可切除胰腺癌定義為早期。目前僅15%～20%胰腺癌患者確診時有手術機會，但其術后5年生存率僅為10%～20%，嚴格意義上講該類患者不能定義為早期。盡管如此，目前胰腺癌可手術率很低，在患者失去手術機會之前能做到明確診斷，仍是目前臨床上早期篩查的最保守標準。(3)從是否可治愈的角度來講，可治愈胰腺癌是最嚴格的早期胰腺癌定義標準。據統計，超過85%最大徑≤1 cm的胰腺癌為Stage Ⅰ期[2]，TNM Ⅰ期(T1-2N0M0)或直徑<1 cm的胰腺癌患者5年生存率可達75%，只有實現對該類患者的早期診斷，才能實現早期篩查并徹底治愈胰腺癌的目標。

為了回答這個問題，Yachida等[3]通過對7例晚期胰腺癌患者的原發灶和轉移灶組織進行基因組測序，對其不同異質性細胞間突變的差異進行遺傳學分析，發現從起始突變(initiating mutation)發生到無轉移能力的祖細胞(founder cell)形成，至少需要12年的時間；這些祖細胞獲得轉移能力，至少再需要5年的時間；胰腺癌發生轉移后，患者的生存期僅有2年。該研究表明，在胰腺癌獲得轉移能力之前，有充足的時間窗實現早期篩查。

有學者對臨床工作中因非胰腺疾病“偶然”進行過CT檢查、后期臨床確診為胰腺癌的病例進行分析，探討胰腺癌早期篩查的可行性。以28例胰腺癌患者的62次CT掃描影像作為研究對象，以89名健康者的CT影像作為對照，由兩名放射科醫師在盲法條件下進行分析，發現50%(3/6)的胰腺癌患者在臨床確診胰腺癌前2～6個月有明確的胰腺癌影像學征象；而在臨床診斷前6～18個月，50%的患者(4/8)影像學上有可疑胰腺癌征象[4]。上述研究表明，現有的影像學手段至少可以提前6個月預警胰腺癌的發生。胰腺癌早期篩查理論上是可行的。

血液標志物具有無創、經濟的特點，患者接受度高，理應在胰腺癌早期篩查中發揮核心作用，但現有臨床標志物早篩效果較難令人滿意。CA19-9是目前唯一用于常規診斷胰腺癌的血清學標志物，但其僅在65%的可切除胰腺癌患者中表達增高，不適用于人群早篩[5]。盡管國際上報道了多種潛在的早篩標志物(例如檢測miR-25的胰安試劑盒等)，但由于胰腺癌發病率低，難以獲得患者發病前血液樣本，因此無法對上述標志物的早篩效能進行驗證，暫無法應用于臨床?，F有的胰腺癌篩查策略仍建立在個體的家族史(家族性胰腺癌)、影像學表現(胰腺囊樣病變)或伴隨癥狀(血糖增高等)等高危人群的基礎上。

1．家族性胰腺癌：家族性胰腺癌指的是家族中至少3位成員或者至少2位一級親屬(如：父母、子女或兄弟姊妹)確診患有胰腺癌。據統計，遺傳性胰腺癌并不罕見，約占所有胰腺癌的10%。通過對家族性胰腺癌人群進行隨訪，有望早期確診胰腺癌，達到手術治療甚至治愈的目的。對于一名因有胰腺癌家族史而具有可疑高風險的個體而言，首先需要進行基因檢測。既往證據表明，CDKN2A、ATM、BRCA1/2等基因突變與胰腺癌發生密切相關，但具備上述基因的生殖系突變不等于就是家族性胰腺癌。首先，家族性胰腺癌與散發胰腺癌間，上述致癌基因的檢出率并無差別；其次，很多確定的胰腺癌發病家族并不具備上述致癌基因突變。因此，不能因上述胰腺癌驅動基因檢測陰性而排除家族性胰腺癌的風險。對于有胰腺癌家族史的人群，建議從50歲起或者從親屬最早被診斷出胰腺癌時的年齡算起，減去10年，作為自己接受篩查的起始年齡，并且每年都需要接受一次篩查，以提高胰腺癌的早檢率。

2．胰腺囊性病變：胰腺癌早期病變包括上皮內瘤變、胰腺導管內乳頭黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)和黏液性囊腺瘤(mucinous cystadenoma, MCN)。與上皮內瘤變起病隱匿、僅能通過手術病理發現相比，IPMN和MCN常因在CT掃查中表現為囊性擴張而易被發現。通過對上述囊樣病變患者進行隨訪，有望發現早期胰腺癌。盡管如此，并不是所有囊樣病變都是IPMN或MCN，大多數囊樣病變(例如漿液性囊腺瘤等)并不具有惡變潛能。據估算，MRI發現的胰腺囊樣病變中，僅有17/100 000的概率進展為胰腺癌[6]。即使是IPMN或MCN繼發的囊樣病變，發生惡變的概率也很低。盡管如此，現有臨床手段無法對囊性病變進行精準鑒別。據統計，25%的MCN[7]和78%的分支胰管型IPMN[8]的外科手術患者，術后病理證實無惡變風險，無手術必要。上述缺陷有望通過分子標志物檢測進行改善?，F有證據表明，不同的胰腺囊性病變的DNA突變譜存在差異。例如惡變風險低的漿液性囊腺瘤常伴有VHL突變；而大部分IPMN和MCN可在胰腺囊液中檢出KRAS和GNAS突變[9]。聯合檢測上述DNA突變譜及臨床標志物，可避免60%的不必要手術，改善患者預后[9]。對胰腺囊樣病變的良惡性鑒別診斷有賴于更深入的機制研究，以發現更多高效能的鑒別診斷標志物。此外，內鏡技術的發展，使得醫師可以利用共聚焦內窺鏡進入胰腺囊性病灶內，直視下觀察病變，對其性質做出更準確的判斷，為后續治療策略(手術或隨訪)的制定提供借鑒。對于普通囊性病灶，在首次發現1年內應每6個月檢查1次，此后每年1次進行隨訪。對于大的病灶，隨訪應更頻繁。

3．新發糖尿病：一項Meta分析研究表明，1年內確診的新發糖尿病患者罹患胰腺癌的風險是普通人群的5.4倍[10]。越來越多的證據表明，胰腺外分泌疾病可導致糖尿病的發生(又稱3c型糖尿病)[11]；新確診的胰腺癌患者中，80%伴有空腹血糖異常或糖耐量受損[12-13]。伴發糖尿病的胰腺癌患者，血糖升高的時間開始于臨床確診胰腺癌24～36個月之前[11]。新發糖尿病是胰腺癌最重要的早期預警，結合散發胰腺癌發病率低、人群普篩順應性差的特點，針對新發糖尿病患者進行篩查可以達到事半功倍的效果。

有學者提出應利用血糖這一指標，有效“濃縮”高危人群，以進一步精準篩查的研究策略。據統計，50歲以上的新發糖尿病患者，1年內發生胰腺癌的概率為0.8%～1%。Sharma等[14]利用年齡、血糖、體重3個指標構建了一套評分系統(命名為ENDPAC)，根據該評分系統將新發糖尿病患者分為高危(≥3分)、中危(1～2分)和低危(≤0分)人群，將80%的胰腺癌患者“濃縮”于20%的新發糖尿病人群中，且該評分在胰腺癌患者發病6～18個月前就會顯著升高(≥3分)，這些都有望為患者迎來寶貴的手術機會，從而真正達到提高預后的目的。

胰腺癌精準診斷有賴于影像學檢查，但影像學醫師的視覺評估是非定量、主觀的，出現差錯在所難免，且觀察者的評判結論間存在差異性，無法實現胰腺癌的早期精準診斷。既往研究表明，50%的胰腺癌患者在臨床確診胰腺癌之前，CT影像均有可疑的胰腺癌征象，但現有影像學手段無法準確診斷[4]。人工智能的發展為胰腺癌早期診斷提供了機遇。有研究表明，人工智能不僅可以識別原發腫瘤的解剖位置，還可以判定其對人體的繼發影響，從而在胰腺癌篩查中發揮作用。例如，Chu等[15]推演出一種基于放射線學的機器學習算法，該算法可以高效地將胰腺癌與良性胰腺疾病相鑒別。體重減輕是胰腺癌對人體的重要繼發影響，也是胰腺癌的早期癥狀之一。既往通過影像學醫師主觀檢測，很難發現肌肉萎縮、脂肪丟失等減重相關并發癥。隨著人工智能技術的發展，可以在無創的條件下將人體的各組成組分(肌肉、脂肪等)分析納入檢查常規，所獲得指標(如肌肉或脂肪組分的動態變化)將為胰腺癌早期診斷提供重要借鑒。

人工智能和深度學習也可以幫助醫師從體檢者的電子醫療記錄中發現一些看似無關的隱匿信息，建立早期預測模型，從而為胰腺癌篩查提供依據。一項針對美國明尼蘇達州的新發糖尿病患者的研究，納入年齡、血糖變化、體重變化3個數據建立篩查模型(ENDPAC)，該模型所定義的高危人群3年內胰腺癌的發病率達到4.5%，敏感性為78%，特異性為80%(AUC 0.87)[14]。另一種基于英國新發糖尿病人群電子病歷數據建立的預測模型[16]，納入了年齡、體重指數變化、吸煙、糖尿病藥物、質子泵抑制劑、血紅蛋白A1c、總膽固醇、肌酐和堿性磷酸酶等指標，在新發糖尿病的個體中，該模型所定義的高危人群3年內胰腺癌的發病率為5%，敏感性為11%，特異性為99.7%(AUC 0.82)。目前，利用人工智能建立胰腺癌篩查模型研究方興未艾，建立簡單、有效、人群順應性高的預篩模型，可以大大提高人群參檢率和胰腺癌篩查效率，改善患者預后。

整體而言，胰腺癌屬少見腫瘤，難以進行人群普篩。現有臨床標志物不適用于早期篩查。家族性胰腺癌、胰腺囊性占位及新發糖尿病等高危人群的確定為胰腺癌早期篩查提供機會。胰腺癌初篩的“濃縮”效率和精準篩查準確度的提高有賴于機器學習及人工智能等技術的發展。

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