地諾孕素治療子宮內膜異位癥研究進展

呂夢奕 王素霞*

子宮內膜異位癥（EMs）是婦科的常見病與多發病，其特征是子宮腔外子宮內膜樣組織的生長，以疼痛及不孕為主要表現。據統計，5%～10%的育齡期女性會罹患內異癥［1］，其發生嚴重影響女性的生理及心理健康［2］。EMs的治療方法主要為手術治療、藥物治療及輔助治療等［3］。鑒于EMs的復發性及手術的有創性等因素，目前認為，EMs應使藥物治療達到最大化［4］。EMs可選用的藥物包括非甾體抗炎藥、口服避孕藥、高效孕激素、雄激素衍生物及促性腺激素釋放激素激動劑。其中，孕激素被國內外指南推薦為治療子宮內膜異位癥的一線激素療法，臨床使用較多［5-6］。地諾孕素（DNG）作為新一代人工合成孕激素，可有效減輕內異癥疼痛、促使異位病灶萎縮。其對孕激素受體具有高親和力，且無雄激素、糖皮質激素和鹽皮質激素活性，副作用較?。?］。因其相對有效、安全的特點，有望成為我國EMs治療的一線藥物［8］。本文對DNG治療子宮內膜異位癥的研究進展進行綜述，包括其機制、有效性、安全性以及在特殊人群中的應用，以期為臨床實踐提供參考。

1 DNG治療EMs的機制

DNG通過多種機制治療內異癥，發揮抗炎、抗增殖、抗血管生成的作用［9-10］。DNG治療子宮內膜異位癥的機制仍處于探索階段。近期的一項研究表明，EMs可能是由于孕激素抵抗導致異常內質網（ER）應激誘導的結果，而DNG可增強子宮內膜異位癥間質細胞內質網應激誘導，通過CHOP上調影響細胞凋亡、增殖和侵襲，從而發揮其生物效應［11］。

2 DNG治療EMs的有效性

現有研究提示，DNG可有效降低EMs患者的病灶大小、CA125水平、VAS評分、EAPP評分等各項指標，也可降低EMs患者的術后復發率，并被建議長期應用［12-20］。LEE等回顧性分析514名EMs患者［12］，結果提示接受DNG治療的患者EMs術后復發率為1.8%，中位復發時間為58周。82.2%的患者將疼痛描述為“大致改善”；61.6%的患者表示疼痛“有改善”，20.6%的患者表示疼痛“大有改善”。VAS平均得分在基線檢查時為4.9，在第12、24、48和96周時顯著降低至2.68、2.2、1.6和2.6。在一項納入568例EMs患者的回顧性研究中，EMs術后5年的累積復發率在未接受藥物治療的女性中為69%，而在服用DNG的女性中為4%［20］。CARUSO等研究發現，對患有子宮內膜異位癥相關骨盆疼痛的女性，DNG的長期治療對其性功能及總體生活質量都將產生積極影響［18］。以上研究均為臨床使用DNG提供了支持性證據。

3 DNG治療EMs的安全性

EMs患者使用DNG最常見的不良反應為異常子宮出血、情緒異常、乳房不適、胃腸道不適等。DNG不良反應的發生強度通常為輕至中度，未記錄到嚴重的不良事件或副作用，顯示出DNG較好的安全性［16-17］。PARK等研究顯示，188例接受DNG治療≥12個月的EMs患者最常見的不良反應為異常子宮出血（3.2%）。在測量BMD的50例患者中，有10例的Z評分低于正常值，考慮DNG可能會導致女性骨量丟失的情況［13］。CHANDRA等對203例EMs術后服用DNG的患者進行隨訪，有21例患者在（2.4±1.0）個月時中斷治療，停藥的主要原因是異常子宮出血，其發生率為15.8%。該研究中其他的副作用包括胃腸道不適、便秘、痤瘡、頭痛、抑郁、潮熱、體重增加和浮腫等［15］。SEO等［21］研究表明，長期術后DNG治療可能對育齡女性的BMD產生不利影響，骨丟失大部分發生在DNG治療的前6個月。一項為期24周的多中心研究觀察到，255例經腹腔鏡診斷為EMs后患者中，有63例DNG治療組女性（50.0%）和57例安慰組女性（44.2%）發生了不良事件。最常見的不良事件為陰道出血（13例），10例女性來自DNG組，3例女性來自安慰劑組［22］。

3.1 DNG與異常出血 與其它孕激素一樣，臨床應用DNG會導致異常子宮出血。在用藥的最初幾月，出血通常持續8～10 d，隨著時間的推移，其頻率及強度會逐漸降低［22］。盡管異常出血對于患者的依從性來說是一個巨大的挑戰，但在臨床試驗中，較少的患者因此而停藥［23-24］。然而，考慮到20%的患者在治療的前3個月均會出現不規則出血的情況，建議臨床醫師提前告知患者使其做好心理準備，并定期隨訪、提供后續支持［23］。

3.2 DNG與骨質流失 研究發現長期使用DNG會導致BMD的降低，提示BMD與骨量丟失有關［13,21］，然而證據仍然有限。MOMOEDA等［25］研究中，腰椎骨密度變化具有統計學意義的下降，但是無累積下降，提示DNG對骨密度的長期影響較小。郎景和等研究中，腰椎骨密度的平均相對變化在DNG組為-0.10%（95%CI 0.61～0.42），安慰劑組為-0.29%（95%CI 0.90～0.33），因此認為DNG對骨密度的影響證據不足［22］。目前觀點認為，骨密度的變化不應成為限制EMs患者長期使用DNG 的原因［4］。

3.3 DNG與情緒不良 使用DNG治療過程中觀察到情緒低落的情況［15］。在歐洲一項對DNG的安全性數據進行匯總分析的研究中，情緒抑郁發生在＜10%的女性中［23］。EMs女性發生焦慮、抑郁及其它情緒不良情況的可能性本身即偏高，這與EMs女性的疼痛癥狀有關，同時不良情緒亦會加重疼痛的程度，形成惡性循環［26］。且所有孕激素（而不是特定的孕激素）都可能導致情緒變化或抑郁狀態。因此，在臨床應用DNG的過程中應注意患者的情緒變化情況，必要時邀請精神衛生專家參與診治［4］。

3.4 DNG與乳房不適 乳房不適亦是較為常見的DNG相關不良反應之一［23］。目前無直接證據表明用DNG可能增加乳腺癌及其它乳腺相關疾病的風險，但是這種風險可能與其他孕激素相似。一項研究調查高劑量DNG（20 mg/d，持續24周）對EMs女性乳房組織的影響，未發現其對乳房腺體、導管及脂肪組織產生不良影響［27］。

4 DNG對EMs特殊人群的治療

4.1 DNG治療青少年患者 研究表明，青春期EMs患者的復發率達56%［28］，提示青少年EMs患者藥物治療的重要性。在一項為期52周針對青少年EMs患者的多中心研究中，DNG有效改善患者的癥狀與體征，同時耐受性良好，這一結論與成人一致。鑒于青春期是BMD積累的關鍵時期，因此研究者認為應特別關注該年齡段患者BMD的數據。在該研究中，BMD從基線到治療結束共降低1.2%。停止治療后，BMD基本能恢復。研究者認為，雖然DNG的有效性及安全性尚可，但用藥時仍應考慮個體患骨質疏松癥的風險因素，為患者量身定制治療方案［29］。由于缺乏替代療法，DNG在青少年EMs患者上的應用被認為是總體有益的［4］。

4.2 DNG治療深部浸潤型內異癥（DIE） DIE患者是EMs更為嚴重的一種形式，其浸潤深度通常與癥狀的類型和嚴重程度有關［30］?，F有證據表明，DNG是治療DIE是有效的［31-32］，長期應用DNG可改善DIE女性的EMs相關疼痛癥狀，包括痛經，骨盆痛，性交困難和腹痛［32-33］。YAMANAKA等［31］分析126例 DIE患者術后使用DNG的療效情況，結果顯示DNG可有效緩解DIE患者的EMs相關疼痛情況及降低術后復發率。一項研究對子宮內膜異位結節浸潤超過直腸乙狀結腸壁肌層的患者進行分析。觀察到在治療的第一年結束時，患者痛經、盆腔疼痛、性交困難及腸道癥狀均減少（P＜0.001），患者的癥狀和生活質量的改善一直持續到研究結束［34］。

4.3 DNG治療腺肌病患者 EMs患者子宮腺肌病的患病率約為22%～43%［35-37］。在一項針對子宮腺肌病患者的Ⅲ期隨機試驗中，DNG組的疼痛評分和視覺模擬評分較基線的降低幅度明顯大于安慰劑組（P＜0.001）［35］。SUGIMOTO等［14］研究提示，短期使用DNG可顯著減少卵巢巧克力囊腫的大小，減輕子宮腺肌病的病變程度則需要更長的時間（＞53周）。

4.4 DNG治療IVF患者 體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是EMs相關性不孕患者的重要治療手段。DNG具有抗炎和抗血管生成的活性，從理論上講可以改善子宮內膜異位癥女性的IVF結局。BARRA等［38］評估IVF失敗的EMs女性在后續的IVF之前給予DNG治療的方法。研究結果表明，對于EMs患者，DNG預處理可以改善IVF結局，尤其在病灶直徑≥4 cm的EMs患者中取得更好的效果。

5 DNG與其他激素療法的比較

在一項研究激素治療預防EMs術后復發的網狀Meta分析中，LNG-IUS、DNG、連續性OC、GnRH-a+OC和周期性OC五種不同的治療方案的EMs術后復發風險均顯著低于期待治療，其中LNG-IUS排名最高，其次是DNG和GnRHa+LNGIU［39］。一些研究及綜述表明，與GnRH-a及OC相比，單用孕激素具有相當的療效，同時在安全性和耐受性方面具有優勢，故被認為是更好的一線治療方案［40-42］。MORELLI等［43］研究EMs術后接受戊酸雌二醇+DNG（EP組）或左炔諾孕酮釋放裝置（LNG-IUD組）治療的92例患者。其主要結局提示，EP組在減輕骨盆疼痛方面較LNG-IUD組更有效，其顯著性高；在降低復發率方面更有效，但效果不顯著。而次要結局提示，LNG-IUD組患者的滿意度明顯更高，研究者推測這與LNG-IUD的復診頻率更低相關。

6 小結與展望

EMs需要長期藥物治療的干預?；诂F有的研究，DNG在改善EMs相關性疼痛、降低EMs術后復發率及提高患者生活質量等方面均得到較好的結果，其有效性及安全性已得到初步證實。一些關于DNG長期的前瞻性觀察真實世界的研究目前已在進行中。VIPOS是在六個歐洲國家/地區開展的研究，共對27,840名女性進行長達7年的隨訪。ENVISIOeN是一項多中心研究，將對800名女性進行＞2年的隨訪以評估DNG改善生活質量的有效性。這些大型研究有望為長期使用DNG提供進一步的見解［4］。同時，部份研究者關注導致DNG治療無反應及耐受性的相關因素。NIRGIANAKIS等研究發現［44］，DNG治療期間的異常子宮出血和輕度子宮內膜異位癥（rASRM I和II期）是DNG無反應的獨立危險因素。在開始DNG治療前，原發性痛經和懷疑子宮腺肌病與DNG無反應相關。這些針對DNG的深入研究可以幫助臨床醫師更好地評估患者使用DNG的預后及在必要時及時調整治療措施。

綜上所述，DNG作為臨床醫師治療EMs的新選擇，其效果佳、耐受性好，有望成為EMs長期管理的理想藥物。然而對于DNG的使用仍然存在著較多懸而未決的問題，勢必造成其臨床應用過程中醫患雙方的擔憂。目前關于DNG治療EMs有許多新的研究與觀點在不斷出現，臨床醫師在使用過程中關注患者的治療預期及對不良反應的接受程度，根據患者的治療意愿為其制定合理的治療方案，這對EMs女性的健康管理有著重要意義。