糖皮質激素在新型冠狀病毒肺炎中的應用

張樹森 陳光裕 蔡志剛 呂建波 閻錫新河北醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學一科,石家莊 0500;河北省疾病預防控制中心,石家莊 0500

2019年末,一種新型的冠狀病毒在世界范圍內蔓延,該病毒引起的疾病被稱為新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)[1]。后來,國際病毒分類委員會將該病毒命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe scute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-Co V-2)[2]。SARS-Co V-2屬于β屬的新型冠狀病毒,有包膜,顆粒呈圓形或橢圓形,對紫外線和熱敏感[2]。COVID-19主要臨床表現為發熱、干咳、乏力,少數患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等癥狀,也有部分患者無癥狀[1]。

血管緊張素轉換酶2(angiotensin-convertion enzyme-2,ACE2)在肺泡Ⅱ型上皮細胞中高表達,新型冠狀病毒通過與ACE2的結合而進入細胞內[3]。早期階段,病毒復制受到抑制,通常患者并無感染癥狀,隨著病毒的復制和傳播,疾病開始進展,出現輕度至中度癥狀,如發熱、咳嗽、低氧血癥、影像學滲出病變等,而機體免疫系統的抗病毒反應可使大多數患者的病情得到控制[4]。一些患者的病情可能會持續進展并出現過度炎癥反應,細胞因子和趨化因子大量增加,導致“細胞因子風暴”,觸發中性粒細胞和單核細胞的募集、血管滲漏和進一步的組織損傷,最終導致患者急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥,病情迅速惡化,病死率極高[5]。

糖皮質激素可以減少炎癥過程中多種細胞因子的產生,從而產生抗炎及調節免疫的作用,然而,由于其使用產生的不良反應、繼發感染,延緩病毒清除等問題,糖皮質激素的應用仍有爭議[6]。

1 糖皮質激素在COVID-19中發揮作用的機制

新型冠狀病毒重癥患者的特征是嚴重的細胞因子風暴,促炎細胞因子的過度產生導致血管通透性增加和多器官功能衰竭[7]。糖皮質激素是最好的抗炎藥物之一,包括天然皮質類固醇以及其合成類似物,如氫化可的松、甲潑尼龍和地塞米松。正常情況下,人體每天會產生皮質醇大約20 mg。當身體或心理處于應激狀態時,如嚴重感染、創傷或手術等,可導致血清皮質醇水平生理性升高至150～200 mg[8]。在嚴重感染的情況下,腎上腺產生皮質醇的能力可能不足以維持生命功能,這種情況被描述為相對腎上腺功能不全[9]。最近研究表明,COVID-19患者可能出現腎上腺的血栓形成,這可能是導致急性腎上腺功能不全,激素產生受損的原因之一[10]。另有報道指出,病毒可以模仿宿主的促腎上腺皮質激素表達的某些氨基酸序列,從而導致相應抗體產生,使腎上腺功能受到抑制[11]。在COVID-19的危重階段,有3個主要問題需要糾正,(1)由于機體不能產生足夠量的皮質醇,或組織對其作用的抵抗,或兩者兼有所導致的危重病相關皮質類固醇不足(critical illnessrelated corticosteroid insufficiency,CIRCI)；(2)線粒體的損傷和功能障礙；(3)微量營養素的相對不足,如維生素B1(硫胺素)、維生素C(抗壞血酸)和維生素D。糖皮質激素在機體的穩態機制達到完全、不可逆的衰竭之前盡早使用,并盡可能的飽和糖皮質激素受體,從而有效解決上述問題,獲得最佳治療效果[12]。

地塞米松與天然皮質醇以及其他合成糖皮質激素可與細胞內糖皮質激素受體(glucocorticoid receptors,GRs)結合,影響許多生理途徑,包括代謝、細胞生長和凋亡,但糖皮質激素對COVID-19病患者的益處可能來自其免疫抑制特性[13]。糖皮質激素可以調節許多免疫細胞的活性,例如,在B細胞中,糖皮質激素可以下調與B細胞受體和Toll樣受體7信號傳導相關的基因,同時上調抗炎細胞因子白細胞介素10(interleukin,IL-10)[14]。糖皮質激素也作用于T細胞,調控T細胞受體信號和細胞因子的表達[15]。糖皮質激素還可以調節樹突細胞的抗原呈遞,抑制共刺激分子的表達以及細胞因子的產生[16]。細胞因子,如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)等是調控血管舒張和白細胞募集的重要元件,糖皮質激素可以抑制這些細胞因子的產生,從而達到 有 效 的 抗 炎 目 的[17]。核 轉 錄 因 子κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)具有調節免疫細胞的功能,并參與炎癥因子信號級聯通路的調控,其在COVID-19中存在異常激活。糖皮質激素可以通過糖皮質激素受體抑制NF-κB的活化,盡管目前研究有限,但糖皮質激素-糖皮質激素受體-NF-κB通路在COVID-19中的作用已越來越多的被認可[18]。

除細胞因子風暴外,微血栓和彌散性血管內凝血是COVID-19重癥患者的另一大特征,表現為D-二聚體和纖維蛋白/纖維蛋白原降解產物顯著升高[14]。據報道,大約20%的嚴重COVID-19患者中出現肺動脈栓塞[19]。ACE2活性在SARS-Co V2病毒進入時喪失,這可能導致了p38-MAPK途徑的激活,從而產生促炎、促血管收縮、促血栓形成等作用[20]。近期發表的一項報道,地塞米松可以通過調控p38-絲裂原活化蛋白激酶(p38-mitogen activated protein kinase,p38-MAPK)信號通路減少凝血功能障礙[21]。隨著大量深入研究的開展,將有助于理解糖皮質激素在COVID-19中詳盡的調控機制,為臨床治療提供有力的理論依據。

2 對病毒清除時間的影響

糖皮質激素是否可以導致病毒的清除延遲存在爭議。一些報道指出,糖皮質激素延緩了病毒的清除,例如:一項研究指出在用皮質類固醇治療的患者的口咽拭子和糞便中病毒RNA存在時間顯著延長[22]。另一些報告指出,短期的糖皮質激素對SARS-Co V-2重癥患者是有益和安全的,并不是病毒RNA清除的危險因素[23-24]。一項研究回顧分析了COVID-19感染者684例,發現糖皮質激素應用并沒有延長病毒清除時間,對于重癥和危重患者,糖皮質激素組的平均病毒核酸清除時間為26 d,而非糖皮質激素組的病毒核酸清除時間為25.5 d[23]。另一項研究納入216例接受了小劑量(相當于甲潑尼龍0.75～1.5 mg·kg-1·d-1)糖皮質激素治療的患者,結果證實糖皮質激素治療對COVID-19肺炎的臨床病程(包括影像學進展和核酸轉陰的時間)無明顯影響[24]。也有報道指出糖皮質激素治療可能導致COVID-19核酸的復陽[25]。關于糖皮質激素是否影響病毒清除的問題,需要更多的研究以闡明。

3 在免疫抑制人群中的應用

與普通人群相比,免疫抑制的COVID-19患者似乎具有更溫和的疾病表現,這可能是由于較弱的免疫反應并不能引起正常的細胞因子反應所致[26]。不過,目前缺乏大規模的臨床研究,與糖皮質激素相關的免疫抑制患者的風險尚不能明確評估。因腎移植長期使用免疫制劑的COVID-19患者1例,通過減少免疫抑制劑用量并在低劑量甲潑尼龍的幫助下得以成功康復[27]。Gianfrancesco等[28]對來自40個國家的風濕病合并COVID-19 600例進行分析,指出服用潑尼松≥10 mg/d與較高的住院率相關。另一項研究表明使用激素治療的結節病患者可能出現更嚴重的COVID-19病程[29]。對于住院的庫欣綜合征COVID-19患者,建議延長抗病毒治療和使用廣譜抗生素的經驗性預防感染,并強烈建議采用低分子肝素抗凝治療[30]。不過,由于激素的過度分泌,庫欣綜合征的患者可能不太容易出現嚴重的COVID-19急性呼吸窘迫綜合征。免疫抑制人群更加需要受到重視,應該鼓勵對這一特殊人群進行監測,并收集更大規模的臨床數據,對激素的合理應用提供更好的循證醫學依據。

4 臨床效果評價

糖皮質激素已被廣泛用于病毒性肺炎的治療,例如嚴重急性呼吸綜合征和中東呼吸綜合征,但是,皮質類固醇在治療嚴重感染中的作用一直以來都是一個爭議問題[24]。重癥新型冠狀病毒肺炎患者給臨床治療帶來的巨大的挑戰,糖皮質激素作為治療細胞因子風暴和ARDS的不二選擇,其療效如何,是否值得全面推廣呢?

在關于COVID-19激素治療較早的一些研究報道中,糖皮質激素的治療效果似乎并不盡如人意。一項薈萃分析提示,糖皮質激素治療與較高的病死率(RR=2.11,95%CI:1.13～3.94,P=0.019)、較長的住院時間密切相關[31]。另一項薈萃分析也顯示了類似的結果[32]。來自武漢兩項回顧性分析研究表明,糖皮質激素使用沒有改善病死率,而且住院時間明顯延長[23,33]。糖皮質激素治療COVID-19的臨床證據有限,不支持使用糖皮質激素[34]。從上述研究報道來看,糖皮質激素在COVID-19中的應用似乎并不樂觀,然而,隨著時間的推移,糖皮質激素治療有效的研究報道越來越多,逐漸改變了大家對糖皮質激素應用的態度。一項薈萃分析收集了2020年2月26日至6月9日在12個國家進行的7項隨機臨床試驗的數據,該研究包含了1 703例患者,678例使用了糖皮質激素(地塞米松、氫化可的松或甲潑尼龍),分析結果提示全身皮質類固醇治療降低了28 d全因病死率[35]。另外一項大規模研究囊括了1 447例患者,其中428例接受了糖皮質激素治療,結果發現,糖皮質激素可以改善危重患者的通氣功能[36]。

地塞米松作為最常用的糖皮質激素,其治療效果受到大家的高度關注。一項來自巴西的多中心隨機對照研究共納入299例患者,151例被隨機分配到治療組,接受地塞米松20 mg/d或10 mg/d治療5 d,結果表明,地塞米松的使用減少了機械通氣的使用天數[37]。2020年7月,新英格蘭雜志刊登了地塞米松在COVID-19中治療效果的重磅研究,即RECOVERY研究[38]。RECOVERY研究協作組總部位于英國,該研究共納入6 425例患者,共有2 104例被分配接受地塞米松治療(6 mg/d,連續10 d,每日1次),4 321例患者接受常規治療。地塞米松組28 d全因病死率22.9%,對照組為25.7%,下降了2.8%(RR=0.83；95%CI:0.75～0.93,P＜0.001)。地塞米松組與常規治療組比較,接受有創機械通氣的患者病死率(29.3%比41.4%；RR=0.64；95%CI:0.51～0.81)以及接受氧氣而非有創機械通氣的患者病死率(23.3%比26.2%,RR=0.82；95%CI:0.72～0.94)顯著下降。然而,在未接受任何呼吸支持的患者中,地塞米松沒有明顯的效果(17.8%比14.0%,RR=1.19；95%CI:0.91～1.55)。另外,地塞米松組的患者住院時間比常規治療組短(中位數,12 d比13 d),28 d內出院的可能性更大(RR=1.10；95%CI:1.03～1.17)。不過,康復實驗也有一定局限性,例如,缺乏部分未接受地塞米松患者被排除的原因記錄,缺乏病毒清除時間的數據,缺乏氧療水平的具體數據等。即便如此,地塞米松的療效仍得到了廣泛的認同,極大地推動了指南的修訂和治療的發展。

甲潑尼龍因其作用迅速、生物半衰期短、安全性好而被普遍用于病毒性肺炎的治療,其也是唯一可用于沖擊治療的激素類藥物[24]。一項來自密歇根洲的研究報道,早期短程甲潑尼龍治療取得了良好的臨床治療效果并縮短了住院時間[39]。GLUCOCOVID研究篩選了使用氧療但沒有進行機械通氣的患者進行研究,通過靜脈使用甲潑尼龍(40 mg/d,3 d,隨后20 mg/d,3 d),在符合研究方案(per-protocol,PP)分析分析中顯示甲潑尼龍改善了病死率和監護室入住時間[40]。在METCOVID研究中,也觀察到60歲以上的患者使用甲潑尼龍可以降低病死率[41]。來自紐約的一項回顧性分析報道,甲強龍治療雖然沒有降低患者28 d病死率,但是降低了患者的呼吸機使用的概率,而且增加了氣管插管拔除的概率(45%比21%,P=0.021)[42]。另有多項小樣本的臨床研究同樣證實了甲潑尼龍在COVID-19治療中的有效性[13,43]。一項隨機病例對照研究包含了262例嚴重COVID-19患者,研究發現,常規治療組,甲潑尼龍組,地塞米松組,在50天時的全因病死率分別為41.3%、16.4%和26.5%(P＜0.01)。而且,在機械通氣的患者中,甲潑尼龍組的病死率比地塞米松組更 低(RR=0.48,95%CI:0.235～0.956,P=0.038 5)[44]。雖然沒有像地塞米松的RECOVERY研究那樣大規模高質量的研究證據,不過,從目前報道來看,甲潑尼龍在COVID-19中治療價值同樣值得肯定。

目前研究報道應用糖皮質激素使用方案略有差異,但多遵循早期、短程、小劑量原則。之前有報道,當甲潑尼龍在急性呼吸窘迫綜合征發作后2周以上開始使用時,病死率會增加[45]。另一項研究報道了類似的結果,在病程后期給予3 d的皮質類固醇,并沒有收到如同早期應用一樣的益處[39]。中國的重癥COVID-19治療指南中同樣推薦使用短程、小劑量應用方案[46]。隨著大量積極正面的報道,糖皮質激素在COVID-19中的應用價值得到了廣泛認可。2020年9月,世界衛生組織(WHO)發布了使用地塞米松和其他糖皮質激素治療COVID-19的指南。在該指南中,糖皮質激素被建議用于危重癥患者。

5 糖皮質激素使用的不良反應

糖皮質激素使用可能會產生免疫抑制、淋巴細胞計數減低,最常見的并發癥是繼發感染[36]。一項薈萃分析共納入了冠狀病毒感染患者5 270例,分析顯示,糖皮質激素可能增加細菌感染率(RR=2.08,95%CI:1.54～2.81,P＜0.001)[31]。不過,近來多項研究報道,糖皮質激素的應用并沒有增加COVID-19患者繼發感染的發生率[37,42-43]。雖然有報道糖皮質激素對COVID-19患者外周淋巴細胞計數沒有影響,但是對于腫瘤患者,抗癌藥物和疾病本身可能導致淋巴細胞減少,如果治療期間有安全有效的替代止吐藥物,則應避免使用糖皮質激素,以防淋巴細胞進一步減少[23]。有研究建議,一旦COVID-19重癥患者出現繼發感染,應立即添加敏感的足量抗菌藥物,對于危重患者,可以使用免疫球蛋白沖擊以及胸腺肽治療[47]。

糖皮質激素另一個常見的不良反應是高血糖,有一項報道稱,幾乎一半的住院患者在使用高劑量皮質類固醇時出現高血糖[48]。糖皮質激素會引起糖代謝異常,另外COVID-19可以誘導的胰島素抵抗和胰島素產生受損,致使患者受到“三重損傷”[49]。一項研究報道,在地塞米松和甲潑尼龍治療組中,幾乎所有糖尿病患者都出現了血糖升高,不過胰島素可以有效控制血糖水平,并沒有出現高滲性昏迷、酮癥酸中毒等嚴重并發癥[50]。醫源性高血糖可能抵消糖皮質激素治療的益處,當出現血糖＞12.0 mmol/L時,應積極的給予速效胰島素降糖治療,由于胰島素抵抗,建議提高胰島素的使用劑量[48]。

研究指出,糖皮質激素并沒有增加低鉀血癥和消化道出血的發生率[24,43]。糖皮質激素應用還可能出現皮膚變薄、高血壓、體重增加、骨質疏松癥等風險,而短期小劑量應用,可以最大限度地減少不良反應。從目前研究報道看來,并沒有足夠的證據表明糖皮質激素的使用會造成明確的不良反應增加,似乎可以使我們減少使用糖皮質激素的顧慮。然而,對于一些特殊患者,如腫瘤,糖尿病,高血壓,肥胖患者的使用,仍需謹慎對待。

總之,多年來,激素在重癥感染中的應用爭議不斷。本文對糖皮質激素在COVID-19中的應用研究做了綜述。研究報道表明,糖皮質激素治療COVID-19是安全的,沒有足夠的證據表明糖皮質激素應用造成不良反應增多和病毒清除時間延長。不過對于一些特殊患者,如腫瘤、糖尿病、高血壓、肥胖患者的使用,仍需謹慎對待。目前為止,研究表明短程小劑量激素的應用收獲了良好的治療效果,包括:改善病死率,減少機械通氣概率,降低住院時長等。仍需要更多大規模高質量的研究進一步證實糖皮質激素在COVID-19中的價值,尤其是甲潑尼龍。

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