中藥治療乳腺增生機制研究進展

周伊寧，解紅霞，趙炳聰，周秀芳

1.內蒙古醫科大學藥學院，內蒙古 呼和浩特 010050；2.內蒙古醫科大學附屬醫院，內蒙古 呼和浩特 010050

乳腺增生癥（hyperplasia of mammary glands，HMG）是婦女多發的良性乳腺細胞過度增殖性疾病，是由下丘腦-垂體-卵巢軸內分泌功能紊亂導致的乳腺結構異常。屬中醫學“乳癖”范疇，多因氣滯、痰凝、血瘀所致。75%乳腺疾病見于HMG，部分病理學表現的HMG 已被視為乳腺癌癌前病變[1]。目前，應用藥物或手術切除是西醫治療HMG 的主要手段。國內多使用激素類藥物及維生素治療HMG。中醫藥治療該病具有患者依從性好、不良反應少和標本兼治等優點，能有效改善患者癥狀、促進預后和恢復[2]，但其治療機制尚不明確。本文對近5 年中藥治療乳腺增生機制研究進行綜述，為中醫臨床治療HMG 提供參考。

1 調節性激素水平

下丘腦-垂體-卵巢軸內分泌功能紊亂導致性激素水平失調是HMG 發生的主要原因，西醫常采用雌激素調節劑如他莫昔芬片，通過調節激素水平改善HMG。徐玲等[3]對HMG 患者使用加味逍遙散治療，并進行血清性激素分析發現，60 例患者血清孕酮（P）水平升高，雌二醇（E2）、催乳素（PRL）水平均降低，且均優于枸櫞酸他莫昔芬片組。魏譚軍等[4]采用ELISA 測定乳腺增生模型大鼠血清E2 和P 含量，經理氣散結湯干預大鼠血清E2 含量顯著降低，P 含量顯著升高。劉穗[5]觀察平乳湯對HMG 患者血清性激素水平的影響，發現治療后E2 及PRL 水平明顯降低，P、促黃體素（LH）水平明顯升高。連小龍等[6]觀察西黃丸對乳腺增生模型大鼠激素水平的影響，發現該藥不僅使大鼠血清E2、PRL 水平降低和P 水平升高，而且病理切片中乳腺組織增生形態有所改善，提示該藥可能有治療HMG 作用。尚立芝等[7]對乳腺增生模型大鼠予柴胡疏肝散灌胃后檢測血清E2、P、PRL、LH、促卵泡激素（FSH）和促性腺激素釋放激素（GnRH）含量，結果顯示大鼠血清中除LH、P 含量降低外，其他激素含量均升高。提示中藥不僅通過調節一種激素水平抑制乳腺組織增生，且存在多種激素共同調節的機制，體現了中醫藥理論的整體性思維。

2 調節性激素受體表達

以性激素受體介導的信號傳導通路，是目前比較認可的參與乳腺生長、發育及細胞凋亡的機制，性激素受體表達或功能發生改變，可引起該通路傳導異常，使乳腺細胞發生過度增殖。中藥可通過調節性激素受體表達，產生抗乳腺細胞過度增殖的作用。郭宇飛等[8]觀察巖鹿乳康膠囊對大鼠乳腺增生組織性激素受體表達的影響，給藥后發現雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）表達下降，且大鼠乳腺病理變化改善，乳腺組織增生有所抑制。林妮等[9]使用荔枝核皂苷治療乳腺增生模型大鼠，免疫組化檢測發現，給藥后大鼠ER、PR 表達降低。胡彥武等[10]研究發現，復方鹿角乳痛寧膠囊灌胃后，大鼠乳腺增生組織ER、PR 蛋白表達顯著降低，同時ER 和PR 陽性表達率均降低，提示調節性激素受體表達可抗乳腺增生。吳曉燕等[11]采用Western blot 和RT-qPCR 檢測乳康口服液治療后乳腺增生大鼠ER、PR、GnRH 及GnRH 受體表達量，結果顯示，乳康口服液可使大鼠血清和乳腺組織ER、PR 表達降低，同時下調下丘腦GnRH 及垂體GnRH受體表達。蔣寶響等[12]觀察香舒丸對實驗大鼠增生乳腺組織性激素受體表達的影響，發現香舒丸可下調ERα、PR 蛋白表達，上調ERβ 蛋白表達。上述中藥均可調節性激素受體水平，使乳腺組織對E2 的敏感性降低。可見，中藥在分子水平上調節多種受體的表達，從多方面對乳腺過度增殖起到抑制或逆轉作用。

3 調節免疫功能

通過ER 介導系統，高水平E2 可抑制乳腺細胞免疫功能，減弱細胞自身修復能力，導致免疫分子含量異常。李杰茹等[13]對50 例HMG 患者采用夏枯草口服液治療2 個月，檢測外周血T 細胞亞群數量，發現治療組患者水平明顯升高。連小龍等[14]采用外源激素復制乳腺增生模型，采用ELISA 測定模型大鼠血清白細胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，結果西黃丸組大鼠血清IL-2 水平升高，TNF-α 水平降低。提示中藥可能通過調節機體免疫分子的含量，提高機體對異常反應的敏感性達到抗乳腺增生的作用。

4 改善血液流變學

乳腺增生的發生可能與血液流變學高凝、高黏狀態有關。血液流變學指標可判斷中藥是否可改善乳腺局部微循環病理狀態，起到治療乳房疼痛和腫塊的作用[15]。王智蘭等[16]使用乳癖內消湯治療HMG 患者，治療后患者乳房血流動力學指標Vmax水平上升，阻力指數下降。黃海云等[17]通過血液流變儀測定乳腺增生模型大鼠全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積和纖維蛋白原含量，結果顯示模型組大鼠上述指標均升高，而人參皂苷Rd 可顯著降低測定值，表明人參皂苷Rd通過改善模型大鼠血液流變學，達到抗乳腺增生的作用。這與中醫學認為沖任失調導致氣血壅塞，瘀血阻滯乳房，引起乳房腫塊與疼痛的觀點相一致。

5 調節細胞增殖/凋亡

乳腺細胞增殖或凋亡活性異常可能導致HMG 的發生，因此，通過調節凋亡相關蛋白表達抑制乳腺細胞增殖或促進其凋亡達到治療目的。Bcl-2、Bax 在細胞增殖與凋亡相關蛋白中研究較多，同時在細胞增殖過程中，Ki-67 蛋白含量增加。劉景楠等[18]通過體外實驗發現，西黃丸藥物血清對E2、P 處理后大鼠乳腺上皮細胞凋亡產生明顯的誘導作用，使Bcl-2 表達下調，Bax 表達上調。Zheng 等[19]應用消乳散結膠囊治療HMG 研究發現，消乳散結膠囊可顯著減少增生性乳腺小葉腺泡數量，同時減少導管腺上皮細胞層數，從而顯著降低血清E2 含量，下調Ki-67 表達，抑制乳腺增生。Li 等[20]采用注射E2-P 法復制大鼠乳腺增生模型，檢測Bcl-2、Bax 和Ki-67 蛋白表達，發現商陸總皂苷作用后Bcl-2 和Ki-67 蛋白表達明顯下調，Bax 蛋白表達明顯上調。提示抑制細胞增殖或促進凋亡可能是中藥治療HMG 不可或缺的機制。

6 增強抗氧化能力

目前認為提高超氧化物歧化酶（SOD）活性和降低丙二醛（MDA）含量是中藥治療HMG 機制之一。李軍梅等[21]發現，給予乳腺增生模型大鼠乳結消顆粒，其血清SOD 活性明顯增加，MDA 含量明顯降低。李杰茹等[22]研究發現，給予乳腺增生模型大鼠乳癖消顆粒干預，其SOD 和谷胱甘肽過氧化物酶活性升高，MDA 和8-羥基脫氧鳥苷含量降低。連小龍等[23]研究顯示，西黃丸可降低模型大鼠血清MDA 含量，提高SOD 活性，抵抗脂質過氧化，從而治療HMG。另外，MDA 是E2 誘導乳腺組織發生脂質過氧化后產生的細胞毒性物質，可損傷乳腺細胞，進而導致乳腺增生發生癌變或其他惡性疾病。提示中藥可提高SOD 活性、降低MDA 含量抗乳腺組織增生和病變。

7 抗新血管生成

乳腺細胞增殖所需營養大多從血管中獲得，乳腺組織過度增生需要不斷生成新的血管以增加血液供應，通過減少新血管生成可有效治療HMG。在新生血管形成過程中，血管內皮生長因子（VEGF）與堿性成纖維細胞生成因子（bFGF）作為特異性因子參與其中。林妮等[24]研究顯示，荔枝核皂苷通過降低大鼠乳腺組織VEGF 表達，抑制乳腺組織新血管生成，抗乳腺增生。尚立芝等[7]研究柴胡疏肝散治療HMG，采用ELISA 測定大鼠乳腺增生組織VEGF、bFGF 含量，發現給藥后二者含量均降低，提示柴胡疏肝散可抗乳腺增生模型大鼠新血管生成。谷麗艷等[25]采用E2、P 聯合法復制大鼠乳腺增生模型，給予解毒膠囊后VEGF、bFGF 陽性表達率明顯降低，同時RT-qPCR結果顯示，其基因表達減弱，表明該藥可抑制大鼠乳腺增生組織新生血管形成，起到調節和治療乳腺增生作用。因此，中藥可能通過降低乳腺增生組織特異性血管因子的含量、減弱血管內皮細胞分裂功能、減少血液供應而抗乳腺增生。

8 鎮痛抗炎

中藥可通過鎮痛、抗炎等作用緩解HMG 乳房疼痛和腫塊等癥狀。胡彥武等[10]發現，采用光熱輻射致痛后，復方鹿角乳痛寧膠囊可明顯減少大鼠疼痛反應次數并可減弱疼痛敏感程度，同時延長扭體反應潛伏期，表明該復方具有明顯鎮痛作用。Wang 等[26]研究利乳康對乳腺增生大鼠抗炎作用，該藥減弱環氧合酶2和誘導型一氧化氮合酶過度表達，抑制8-羥基脫氧鳥苷和硝基酪氨酸形成。Chen 等[27]研究玫瑰果多酚對乳腺增生大鼠抗增生作用，采用Western blot 檢測蛋白激酶B 和應激活化蛋白激酶在乳腺組織中的表達，發現模型組磷酸化水平明顯升高，給藥30 d 后磷酸化水平明顯降低，表明玫瑰果多酚可能通過調節蛋白激酶B 和應激活化蛋白激酶在乳腺組織的表達、減輕氧化應激和炎癥反應而發揮抗乳腺增生作用。

9 小結與展望

HMG 發病因素錯綜復雜，是機體多環節、多系統共同參與的結果。基于目前臨床研究，中醫藥治療HMG 具有明顯療效，且有患者依從性較好、不良反應少等優點。這為中藥在HMG 臨床治療中應用提供新思路。由于中藥成分復雜，其治療機理尚未闡明。本文總結近5 年中藥治療HMG 機制，從激素水平上看，中藥可使E2、PRL 等激素水平降低，P 水平升高，平衡E2/P 比例，還可降低性激素受體表達，降低E2作用下乳腺組織自身敏感性；從組織學上看，中藥可抑制乳腺新生血管形成，改善血液高黏狀態等；從細胞水平上看，中藥可調控凋亡基因及其蛋白表達，降低細胞增殖活力，從而抑制甚至逆轉乳腺增生；從藥理研究上看，中藥具有鎮痛抗炎、抗氧化損傷及調節免疫功能。雖然目前對中藥治療機制研究取得一些成績，但研究不夠深入，達不到臨床科學、合理、安全的用藥原則。因此，需要充分利用系統生物學技術，圍繞下丘腦-垂體-卵巢軸進一步揭示中藥治療HMG的機制，這可能成為中醫藥從整體性上治療乳腺疾病研究的新方向，也為明確中醫藥治療HMG 的優勢提供依據。