中藥治療乳腺增生機制研究進展

周伊寧，解紅霞，趙炳聰，周秀芳

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050

乳腺增生癥（hyperplasia of mammary glands，HMG）是婦女多發(fā)的良性乳腺細(xì)胞過度增殖性疾病，是由下丘腦-垂體-卵巢軸內(nèi)分泌功能紊亂導(dǎo)致的乳腺結(jié)構(gòu)異常。屬中醫(yī)學(xué)“乳癖”范疇，多因氣滯、痰凝、血瘀所致。75%乳腺疾病見于HMG，部分病理學(xué)表現(xiàn)的HMG 已被視為乳腺癌癌前病變[1]。目前，應(yīng)用藥物或手術(shù)切除是西醫(yī)治療HMG 的主要手段。國內(nèi)多使用激素類藥物及維生素治療HMG。中醫(yī)藥治療該病具有患者依從性好、不良反應(yīng)少和標(biāo)本兼治等優(yōu)點，能有效改善患者癥狀、促進預(yù)后和恢復(fù)[2]，但其治療機制尚不明確。本文對近5 年中藥治療乳腺增生機制研究進行綜述，為中醫(yī)臨床治療HMG 提供參考。

1 調(diào)節(jié)性激素水平

下丘腦-垂體-卵巢軸內(nèi)分泌功能紊亂導(dǎo)致性激素水平失調(diào)是HMG 發(fā)生的主要原因，西醫(yī)常采用雌激素調(diào)節(jié)劑如他莫昔芬片，通過調(diào)節(jié)激素水平改善HMG。徐玲等[3]對HMG 患者使用加味逍遙散治療，并進行血清性激素分析發(fā)現(xiàn)，60 例患者血清孕酮（P）水平升高，雌二醇（E2）、催乳素（PRL）水平均降低，且均優(yōu)于枸櫞酸他莫昔芬片組。魏譚軍等[4]采用ELISA 測定乳腺增生模型大鼠血清E2 和P 含量，經(jīng)理氣散結(jié)湯干預(yù)大鼠血清E2 含量顯著降低，P 含量顯著升高。劉穗[5]觀察平乳湯對HMG 患者血清性激素水平的影響，發(fā)現(xiàn)治療后E2 及PRL 水平明顯降低，P、促黃體素（LH）水平明顯升高。連小龍等[6]觀察西黃丸對乳腺增生模型大鼠激素水平的影響，發(fā)現(xiàn)該藥不僅使大鼠血清E2、PRL 水平降低和P 水平升高，而且病理切片中乳腺組織增生形態(tài)有所改善，提示該藥可能有治療HMG 作用。尚立芝等[7]對乳腺增生模型大鼠予柴胡疏肝散灌胃后檢測血清E2、P、PRL、LH、促卵泡激素（FSH）和促性腺激素釋放激素（GnRH）含量，結(jié)果顯示大鼠血清中除LH、P 含量降低外，其他激素含量均升高。提示中藥不僅通過調(diào)節(jié)一種激素水平抑制乳腺組織增生，且存在多種激素共同調(diào)節(jié)的機制，體現(xiàn)了中醫(yī)藥理論的整體性思維。

2 調(diào)節(jié)性激素受體表達(dá)

以性激素受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路，是目前比較認(rèn)可的參與乳腺生長、發(fā)育及細(xì)胞凋亡的機制，性激素受體表達(dá)或功能發(fā)生改變，可引起該通路傳導(dǎo)異常，使乳腺細(xì)胞發(fā)生過度增殖。中藥可通過調(diào)節(jié)性激素受體表達(dá)，產(chǎn)生抗乳腺細(xì)胞過度增殖的作用。郭宇飛等[8]觀察巖鹿乳康膠囊對大鼠乳腺增生組織性激素受體表達(dá)的影響，給藥后發(fā)現(xiàn)雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）表達(dá)下降，且大鼠乳腺病理變化改善，乳腺組織增生有所抑制。林妮等[9]使用荔枝核皂苷治療乳腺增生模型大鼠，免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，給藥后大鼠ER、PR 表達(dá)降低。胡彥武等[10]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方鹿角乳痛寧膠囊灌胃后，大鼠乳腺增生組織ER、PR 蛋白表達(dá)顯著降低，同時ER 和PR 陽性表達(dá)率均降低，提示調(diào)節(jié)性激素受體表達(dá)可抗乳腺增生。吳曉燕等[11]采用Western blot 和RT-qPCR 檢測乳康口服液治療后乳腺增生大鼠ER、PR、GnRH 及GnRH 受體表達(dá)量，結(jié)果顯示，乳康口服液可使大鼠血清和乳腺組織ER、PR 表達(dá)降低，同時下調(diào)下丘腦GnRH 及垂體GnRH受體表達(dá)。蔣寶響等[12]觀察香舒丸對實驗大鼠增生乳腺組織性激素受體表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)香舒丸可下調(diào)ERα、PR 蛋白表達(dá)，上調(diào)ERβ 蛋白表達(dá)。上述中藥均可調(diào)節(jié)性激素受體水平，使乳腺組織對E2 的敏感性降低。可見，中藥在分子水平上調(diào)節(jié)多種受體的表達(dá)，從多方面對乳腺過度增殖起到抑制或逆轉(zhuǎn)作用。

3 調(diào)節(jié)免疫功能

通過ER 介導(dǎo)系統(tǒng)，高水平E2 可抑制乳腺細(xì)胞免疫功能，減弱細(xì)胞自身修復(fù)能力，導(dǎo)致免疫分子含量異常。李杰茹等[13]對50 例HMG 患者采用夏枯草口服液治療2 個月，檢測外周血T 細(xì)胞亞群數(shù)量，發(fā)現(xiàn)治療組患者水平明顯升高。連小龍等[14]采用外源激素復(fù)制乳腺增生模型，采用ELISA 測定模型大鼠血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，結(jié)果西黃丸組大鼠血清IL-2 水平升高，TNF-α 水平降低。提示中藥可能通過調(diào)節(jié)機體免疫分子的含量，提高機體對異常反應(yīng)的敏感性達(dá)到抗乳腺增生的作用。

4 改善血液流變學(xué)

乳腺增生的發(fā)生可能與血液流變學(xué)高凝、高黏狀態(tài)有關(guān)。血液流變學(xué)指標(biāo)可判斷中藥是否可改善乳腺局部微循環(huán)病理狀態(tài)，起到治療乳房疼痛和腫塊的作用[15]。王智蘭等[16]使用乳癖內(nèi)消湯治療HMG 患者，治療后患者乳房血流動力學(xué)指標(biāo)Vmax水平上升，阻力指數(shù)下降。黃海云等[17]通過血液流變儀測定乳腺增生模型大鼠全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原含量，結(jié)果顯示模型組大鼠上述指標(biāo)均升高，而人參皂苷Rd 可顯著降低測定值，表明人參皂苷Rd通過改善模型大鼠血液流變學(xué)，達(dá)到抗乳腺增生的作用。這與中醫(yī)學(xué)認(rèn)為沖任失調(diào)導(dǎo)致氣血壅塞，瘀血阻滯乳房，引起乳房腫塊與疼痛的觀點相一致。

5 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖/凋亡

乳腺細(xì)胞增殖或凋亡活性異常可能導(dǎo)致HMG 的發(fā)生，因此，通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)抑制乳腺細(xì)胞增殖或促進其凋亡達(dá)到治療目的。Bcl-2、Bax 在細(xì)胞增殖與凋亡相關(guān)蛋白中研究較多，同時在細(xì)胞增殖過程中，Ki-67 蛋白含量增加。劉景楠等[18]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，西黃丸藥物血清對E2、P 處理后大鼠乳腺上皮細(xì)胞凋亡產(chǎn)生明顯的誘導(dǎo)作用，使Bcl-2 表達(dá)下調(diào)，Bax 表達(dá)上調(diào)。Zheng 等[19]應(yīng)用消乳散結(jié)膠囊治療HMG 研究發(fā)現(xiàn)，消乳散結(jié)膠囊可顯著減少增生性乳腺小葉腺泡數(shù)量，同時減少導(dǎo)管腺上皮細(xì)胞層數(shù)，從而顯著降低血清E2 含量，下調(diào)Ki-67 表達(dá)，抑制乳腺增生。Li 等[20]采用注射E2-P 法復(fù)制大鼠乳腺增生模型，檢測Bcl-2、Bax 和Ki-67 蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)商陸總皂苷作用后Bcl-2 和Ki-67 蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，Bax 蛋白表達(dá)明顯上調(diào)。提示抑制細(xì)胞增殖或促進凋亡可能是中藥治療HMG 不可或缺的機制。

6 增強抗氧化能力

目前認(rèn)為提高超氧化物歧化酶（SOD）活性和降低丙二醛（MDA）含量是中藥治療HMG 機制之一。李軍梅等[21]發(fā)現(xiàn)，給予乳腺增生模型大鼠乳結(jié)消顆粒，其血清SOD 活性明顯增加，MDA 含量明顯降低。李杰茹等[22]研究發(fā)現(xiàn)，給予乳腺增生模型大鼠乳癖消顆粒干預(yù)，其SOD 和谷胱甘肽過氧化物酶活性升高，MDA 和8-羥基脫氧鳥苷含量降低。連小龍等[23]研究顯示，西黃丸可降低模型大鼠血清MDA 含量，提高SOD 活性，抵抗脂質(zhì)過氧化，從而治療HMG。另外，MDA 是E2 誘導(dǎo)乳腺組織發(fā)生脂質(zhì)過氧化后產(chǎn)生的細(xì)胞毒性物質(zhì)，可損傷乳腺細(xì)胞，進而導(dǎo)致乳腺增生發(fā)生癌變或其他惡性疾病。提示中藥可提高SOD 活性、降低MDA 含量抗乳腺組織增生和病變。

7 抗新血管生成

乳腺細(xì)胞增殖所需營養(yǎng)大多從血管中獲得，乳腺組織過度增生需要不斷生成新的血管以增加血液供應(yīng)，通過減少新血管生成可有效治療HMG。在新生血管形成過程中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與堿性成纖維細(xì)胞生成因子（bFGF）作為特異性因子參與其中。林妮等[24]研究顯示，荔枝核皂苷通過降低大鼠乳腺組織VEGF 表達(dá)，抑制乳腺組織新血管生成，抗乳腺增生。尚立芝等[7]研究柴胡疏肝散治療HMG，采用ELISA 測定大鼠乳腺增生組織VEGF、bFGF 含量，發(fā)現(xiàn)給藥后二者含量均降低，提示柴胡疏肝散可抗乳腺增生模型大鼠新血管生成。谷麗艷等[25]采用E2、P 聯(lián)合法復(fù)制大鼠乳腺增生模型，給予解毒膠囊后VEGF、bFGF 陽性表達(dá)率明顯降低，同時RT-qPCR結(jié)果顯示，其基因表達(dá)減弱，表明該藥可抑制大鼠乳腺增生組織新生血管形成，起到調(diào)節(jié)和治療乳腺增生作用。因此，中藥可能通過降低乳腺增生組織特異性血管因子的含量、減弱血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂功能、減少血液供應(yīng)而抗乳腺增生。

8 鎮(zhèn)痛抗炎

中藥可通過鎮(zhèn)痛、抗炎等作用緩解HMG 乳房疼痛和腫塊等癥狀。胡彥武等[10]發(fā)現(xiàn)，采用光熱輻射致痛后，復(fù)方鹿角乳痛寧膠囊可明顯減少大鼠疼痛反應(yīng)次數(shù)并可減弱疼痛敏感程度，同時延長扭體反應(yīng)潛伏期，表明該復(fù)方具有明顯鎮(zhèn)痛作用。Wang 等[26]研究利乳康對乳腺增生大鼠抗炎作用，該藥減弱環(huán)氧合酶2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶過度表達(dá)，抑制8-羥基脫氧鳥苷和硝基酪氨酸形成。Chen 等[27]研究玫瑰果多酚對乳腺增生大鼠抗增生作用，采用Western blot 檢測蛋白激酶B 和應(yīng)激活化蛋白激酶在乳腺組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)模型組磷酸化水平明顯升高，給藥30 d 后磷酸化水平明顯降低，表明玫瑰果多酚可能通過調(diào)節(jié)蛋白激酶B 和應(yīng)激活化蛋白激酶在乳腺組織的表達(dá)、減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)而發(fā)揮抗乳腺增生作用。

9 小結(jié)與展望

HMG 發(fā)病因素錯綜復(fù)雜，是機體多環(huán)節(jié)、多系統(tǒng)共同參與的結(jié)果。基于目前臨床研究，中醫(yī)藥治療HMG 具有明顯療效，且有患者依從性較好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。這為中藥在HMG 臨床治療中應(yīng)用提供新思路。由于中藥成分復(fù)雜，其治療機理尚未闡明。本文總結(jié)近5 年中藥治療HMG 機制，從激素水平上看，中藥可使E2、PRL 等激素水平降低，P 水平升高，平衡E2/P 比例，還可降低性激素受體表達(dá)，降低E2作用下乳腺組織自身敏感性；從組織學(xué)上看，中藥可抑制乳腺新生血管形成，改善血液高黏狀態(tài)等；從細(xì)胞水平上看，中藥可調(diào)控凋亡基因及其蛋白表達(dá)，降低細(xì)胞增殖活力，從而抑制甚至逆轉(zhuǎn)乳腺增生；從藥理研究上看，中藥具有鎮(zhèn)痛抗炎、抗氧化損傷及調(diào)節(jié)免疫功能。雖然目前對中藥治療機制研究取得一些成績，但研究不夠深入，達(dá)不到臨床科學(xué)、合理、安全的用藥原則。因此，需要充分利用系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)，圍繞下丘腦-垂體-卵巢軸進一步揭示中藥治療HMG的機制，這可能成為中醫(yī)藥從整體性上治療乳腺疾病研究的新方向，也為明確中醫(yī)藥治療HMG 的優(yōu)勢提供依據(jù)。