慢性阻塞性肺疾病共患病研究進(jìn)展

韓倩 馬禮兵

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 541001

COPD以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征,是慢性呼吸道疾病中導(dǎo)致患者死亡的主要原因。最新數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)40歲以上人群的COPD患病率高達(dá)13.7%[1]。共患病是指發(fā)生于COPD患者的共存疾病,大多數(shù)COPD患者至少有1種共患病,平均4～5種[2]。識(shí)別共患病至關(guān)重要,因?yàn)楣不疾?huì)引發(fā)一系列問(wèn)題,包括加重COPD患者的癥狀負(fù)擔(dān)、惡化疾病的嚴(yán)重程度、加快疾病的進(jìn)程、增加患者的復(fù)雜性和治療難度,嚴(yán)重影響了COPD患者的預(yù)后,也產(chǎn)生了更高的醫(yī)療費(fèi)用。其中一些共患病,如循環(huán)系統(tǒng)疾病或糖尿病,對(duì)COPD患者的健康狀況和醫(yī)療保健資源占用影響重大,顯著增加患者的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。基于此,本文將對(duì)COPD相關(guān)共患病作簡(jiǎn)要的歸納闡述。

一、循環(huán)系統(tǒng)疾病

(一)心血管疾病

心血管疾病是COPD患者最常見(jiàn)的共患病和死亡原因[4],在不同嚴(yán)重程度的COPD患者中均可發(fā)生。大多數(shù)研究表明,COPD患者缺血性心臟病的患病率為20%～60%,心力衰竭的患病率為10%～30%,心房顫動(dòng)也不少見(jiàn),據(jù)估計(jì),COPD患者心房顫動(dòng)的患病率約為22%,與患者第1秒用力呼氣容積和FVC呈負(fù)相關(guān)[4-5]。心血管疾病的部分癥狀,如呼吸困難或胸痛,會(huì)因與COPD癥狀重疊而被漏診導(dǎo)致患者治療不佳,而COPD頻繁加重又直接影響心血管疾病的結(jié)局和病死率。文獻(xiàn)報(bào)道,吸煙、慢性炎癥、衰老和空氣污染是COPD和心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素,而全身炎癥、氧化應(yīng)激、缺氧、動(dòng)脈壁彈性蛋白降解、內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞凋亡等可能是COPD和心血管疾病發(fā)病的共同機(jī)制[6-8],尤其是全身炎癥和氧化應(yīng)激,兩者相互促進(jìn),可能是“心肺連續(xù)體”背景下心肺交互的主要機(jī)制。目前的指南仍然局限于對(duì)單個(gè)疾病的管理,尚缺乏針對(duì)COPD合并心血管疾病的綜合診療策略。支氣管擴(kuò)張劑是COPD患者治療的基石,但其心血管安全性一直備受爭(zhēng)議。最近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),與安慰劑組比較,長(zhǎng)效抗膽堿能藥物不會(huì)增加COPD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)效抗膽堿能藥物在改善COPD患者肺功能、呼吸困難和健康狀況方面,在降低COPD急性加重發(fā)生率方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[9]。β受體阻滯劑因其可能誘發(fā)支氣管痙攣而常常在COPD患者中被禁用或降低劑量。然而,多數(shù)觀察性研究表明,β受體阻滯劑可能降低中、重度COPD患者急性加重和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但近期發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的一項(xiàng)前瞻性研究表明,與安慰劑組比較,美托洛爾會(huì)增加COPD患者急性加重住院風(fēng)險(xiǎn)[10]。可見(jiàn),未來(lái)仍需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確定這類(lèi)患者的總體風(fēng)險(xiǎn)-收益比。治療合并心房顫動(dòng)的COPD患者可能具有挑戰(zhàn)性,因?yàn)槎绦Е?受體激動(dòng)劑和茶堿等治療COPD的藥物可能誘發(fā)心房顫動(dòng)并加快心室率[11]。最近,Alderawi等[12]的研究發(fā)現(xiàn),COPD患者的糖基化終產(chǎn)物水平增高,與心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),而二甲雙胍可降低糖基化終產(chǎn)物水平。這無(wú)疑是開(kāi)辟了在COPD患者中預(yù)防及治療心血管疾病的新思路,但這一機(jī)制還有待在患有和不患有糖尿病的COPD患者中進(jìn)一步研究證實(shí)。有報(bào)道稱,黃酮類(lèi)化合物因其強(qiáng)大的抗氧化作用可能是除β受體阻滯劑外用于控制COPD患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的另一種安全手段[13]。也有證據(jù)表明,他汀類(lèi)藥物良好的抗炎作用可能使合并心血管疾病的COPD患者獲益[14]。

(二)肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓是COPD患者自然病程中的嚴(yán)重并發(fā)癥,估計(jì)患病率為30%～70%,它的并發(fā)與運(yùn)動(dòng)耐量降低獨(dú)立相關(guān)[15]。已有研究表明,肺動(dòng)脈高壓會(huì)減弱DLCO,影響氣體交換,加重COPD患者呼吸困難并減少活動(dòng)耐量,導(dǎo)致疾病進(jìn)展,DLCO是COPD患者病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16]。COPD相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生涉及缺氧、慢性炎癥、血液高凝、肺血管收縮和重塑以及基因易感性等多種機(jī)制。此外,心力衰竭和肺栓塞等共患病,會(huì)因增加肺血管阻力,進(jìn)一步加重肺動(dòng)脈高壓。目前,肺動(dòng)脈高壓的治療主要存在兩個(gè)問(wèn)題:首先,治療肺動(dòng)脈高壓的藥物能否改善COPD患者的肺血流動(dòng)力學(xué)?其次,改善肺血流動(dòng)力學(xué)是否有利于患者活動(dòng)耐量的提高?目前,批準(zhǔn)用于肺動(dòng)脈高壓的藥物都是強(qiáng)血管擴(kuò)張劑,可降低肺動(dòng)脈壓力,然而肺血管擴(kuò)張劑可抑制低氧刺激下的肺血管收縮,惡化肺通氣-血流比例,導(dǎo)致低氧血癥加重,可能并不能改善COPD患者的癥狀和活動(dòng)耐量[17]。研究證實(shí),伊馬替尼可通過(guò)抑制肺平滑肌細(xì)胞中的酪氨酸激酶受體,逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型中的肺血管重塑,使肺血流動(dòng)力學(xué)正常化并逆轉(zhuǎn)右心室肥厚。相應(yīng)的,有病例報(bào)道了伊馬替尼治療重度肺動(dòng)脈高壓的有效性,提示肺部疾病和右心衰竭導(dǎo)致的嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者其他藥物治療失敗后伊馬替尼可能是一種選擇[18]。

(三)靜脈血栓栓塞

靜脈血栓栓塞癥是深靜脈血栓形成和肺栓塞的統(tǒng)稱。與一般人群相比,COPD患者合并靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)增高了2.5倍,尤其是合并肺栓塞[19],顯著增加了COPD患者的病死率。高齡、吸煙、長(zhǎng)期臥床、合并糖尿病和/或腫瘤、水腫、缺氧、深靜脈置管及使用激素是COPD患者并發(fā)靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素[20],臨床上應(yīng)盡量減少全身性激素的使用,盡早對(duì)具有高危因素的患者進(jìn)行血管超聲或造影檢查,建議在治療COPD的基礎(chǔ)上常規(guī)治療靜脈血栓栓塞癥,關(guān)鍵在于判斷患者是否需要抗凝、溶栓等,需結(jié)合患者個(gè)體情況綜合考慮。

二、泌尿系統(tǒng)疾病

既往研究顯示,COPD人群慢性腎臟病患病率為4%～8%,近期一項(xiàng)針對(duì)德國(guó)COPD與慢性腎臟病共存患者的研究也報(bào)道了一致的患病率,為7.1%[21]。吸煙和年齡增長(zhǎng)是兩病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。慢性腎臟病可加重COPD患者呼吸困難,引起營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉萎縮、貧血、骨質(zhì)疏松,導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)耐量顯著下降[22],并增加合并其他疾病的風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量并增加病死率,可能涉及全身炎癥、肺腎相互作用,甚至包括心血管疾病在內(nèi)的多種共患病之間的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)。同樣,COPD繼發(fā)的紅細(xì)胞增多癥也與慢性腎臟病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),特別是在晚期慢性腎臟病患者中[23],提示在COPD患者中不僅要注意紅細(xì)胞增多帶來(lái)的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn),更要注意其對(duì)腎功能的損害。治療主要是遵循各自的臨床指南,并權(quán)衡利弊。其中,長(zhǎng)效抗膽堿能藥物(long-acting anticholinergic drugs,LAACs)能否安全用于COPD合并泌尿系統(tǒng)疾病患者目前尚無(wú)定論。近期有文獻(xiàn)表明,合并慢性腎臟病或前列腺增生會(huì)增加COPD患者急性尿潴留的發(fā)生率,在此基礎(chǔ)上使用LAACs可能加劇這一風(fēng)險(xiǎn)[24]。故臨床上仍需要監(jiān)測(cè)使用LAACs的患者有無(wú)排尿困難。

三、消化系統(tǒng)疾病

胃食管反流病在COPD患者中常見(jiàn),患病率為19%～78%[25]。胃食管反流與咳嗽、肺功能降低、氣道高反應(yīng)性有關(guān),而頻繁咳嗽和使用β2受體激動(dòng)劑又可能加劇反流[26],這一惡性循環(huán)嚴(yán)重?fù)p害了患者的生活質(zhì)量。建議減肥和改變生活方式,包括避免攝入可能加劇反流的食物、避免睡前進(jìn)食并選擇半臥位睡眠。如果癥狀持續(xù),可以考慮使用質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑,但這些藥物是否能降低COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)目前仍然存在爭(zhēng)議。

四、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

COPD患者常合并糖尿病,尤其是Ⅱ型糖尿病,與全身炎癥水平升高所致的胰島素抵抗有關(guān)[27]。近期有幾項(xiàng)研究探討了住院COPD患者糖尿病的發(fā)病率為18%～40%[28]。已經(jīng)證實(shí)糖尿病對(duì)肺部解剖、生理、炎癥反應(yīng)和細(xì)菌防御都有不良影響。反之,COPD也是Ⅱ型糖尿病的易感因素。一項(xiàng)關(guān)于糖尿病患者中COPD與5種常見(jiàn)的糖尿病口服藥物之間風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組比較,使用α-葡萄糖苷酶抑制劑的糖尿病患者可能有更高的COPD風(fēng)險(xiǎn),提示在糖尿病患者的藥物治療中,盡量減少α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng),可能有助于減少COPD的發(fā)生[29]。在COPD患者中,糖皮質(zhì)激素的療效確切,但合并糖尿病時(shí),患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖或難控性高血糖。有研究報(bào)道,COPD和糖尿病共存的患者5年死亡風(fēng)險(xiǎn)為1/5[30]。故盡早診斷糖尿病非常重要,避免或減少糖皮質(zhì)激素的使用及綜合護(hù)理可能有利于減少COPD患者病情惡化。也有證據(jù)表明,二甲雙胍具有多效抗炎和抗氧化作用,除降血糖外,還與抑制氣道上皮表面細(xì)菌生長(zhǎng)、增加吸氣肌肌力以及改善肺功能和健康狀況有關(guān)[31],提示二甲雙胍可能減輕糖尿病對(duì)COPD患者的負(fù)面影響。然而,對(duì)于兩病共存的患者,不論是糖皮質(zhì)激素的短期和長(zhǎng)期收益與風(fēng)險(xiǎn)平衡的評(píng)估,還是二甲雙胍的益處,仍需要更多的前瞻性研究來(lái)評(píng)估和證實(shí)。值得警惕的是,甲狀腺功能障礙在COPD急性加重期患者中很常見(jiàn),但目前這一共患病被人們嚴(yán)重低估了[32]。建議在COPD急性加重患者中監(jiān)測(cè)甲狀腺功能,早期發(fā)現(xiàn)和正確處理甲狀腺功能異常可能是改善COPD患者預(yù)后的又一途徑。

五、肌肉骨骼系統(tǒng)疾病

骨質(zhì)疏松癥是世界范圍內(nèi)COPD患者普遍存在但常常被人們低估的一種共患病。最新一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明COPD患者骨質(zhì)疏松癥的全球總患病率為38%,椎體骨折的患病率為24%～79%[33]。然而一般的骨質(zhì)疏松篩查指南并未將COPD視為主要危險(xiǎn)因素,且GOLD指南也沒(méi)有提供具體指導(dǎo),使得骨質(zhì)疏松癥在COPD患者中的診斷和治療嚴(yán)重不足,進(jìn)而導(dǎo)致這類(lèi)患者更易發(fā)生骨折,造成預(yù)后不良。高齡、吸煙、低體質(zhì)量指數(shù)、缺乏運(yùn)動(dòng)、全身炎癥、肺功能下降、糖皮質(zhì)激素的使用和維生素D不足/缺乏等可能是COPD合并骨質(zhì)疏松的重要危險(xiǎn)因素[34]。COPD是骨質(zhì)疏松和骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,部分可由長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)的不良反應(yīng)解釋。一項(xiàng)納入891 395例COPD患者的大型病例對(duì)照研究也得出了相似結(jié)論,并進(jìn)一步指出ICS與骨質(zhì)疏松癥存在劑量和時(shí)間依賴效應(yīng)[35]。故對(duì)COPD患者進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥篩查以及嚴(yán)格掌握開(kāi)具ICS指征非常重要。此外,骨骼肌無(wú)力在COPD患者中也較普遍,對(duì)患者的預(yù)后造成負(fù)面影響[36]。肺康復(fù)、營(yíng)養(yǎng)支持及糾正貧血可能有助于改善COPD患者的肌肉力量和運(yùn)動(dòng)耐量。

六、心理障礙

COPD患者很容易合并心理障礙,如恐懼、焦慮、抑郁和自殺念頭,這與軀體痛苦、殘疾、活動(dòng)受限及使用特殊設(shè)備有關(guān)。而且,低氧血癥和腦缺血可能會(huì)使患者認(rèn)知功能障礙,從而加劇焦慮和抑郁。目前,由于新型冠狀病毒肺炎疫情在世界范圍內(nèi)的流行,COPD患者出于對(duì)病情惡化的擔(dān)心可能更容易出現(xiàn)心理障礙,甚至增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。并且,我國(guó)合并心理障礙的COPD患者并非少數(shù)[37]。因此,有必要評(píng)估和治療COPD患者的心理障礙。已有證據(jù)表明,在線心理咨詢和放松療法有助于緩解不便出行的COPD患者的焦慮和抑郁[38]。此外,肺康復(fù)可改善患者呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐量,提高日常活動(dòng)和社交能力[39],不失為一種減輕患者心理障礙的有力手段。

七、小結(jié)

基于COPD共患病的多項(xiàng)研究,COPD越來(lái)越表現(xiàn)為一種全身性疾病。共患病增加了COPD患者的疾病負(fù)擔(dān)和治療復(fù)雜性,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。COPD還表現(xiàn)為一種身心疾病,實(shí)施包括心理障礙評(píng)估和治療在內(nèi)的個(gè)體化綜合管理已是必然趨勢(shì),這在新型冠狀病毒肺炎疫情背景下顯得尤為重要。然而,僅靠呼吸科醫(yī)師管理這些患者是極具挑戰(zhàn)性的,可能出現(xiàn)漏診或治療不足,甚至增加多藥聯(lián)用出現(xiàn)不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn),迫切需要多學(xué)科合作。目前可能還有共患病未被發(fā)現(xiàn),并且COPD與共患病之間以及不同共患病之間的相互作用仍不清楚。未來(lái)這些問(wèn)題都需要更多的關(guān)注和更深入的研究,為COPD的個(gè)體化綜合處置提供充分證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突