慢性阻塞性肺疾病危險因素研究現狀

劉紫霄 陳剛

河北醫科大學第三醫院呼吸一科,石家莊 050051

COPD是一種常見的可以預防的疾病。近年來,我國COPD的發病率逐年攀升。Wang等[1]研究顯示,目前我國20歲及以上人群COPD的總體患病率為8.6%(95%CI:7.5%～9.9%),其中40歲及以上人群患病率為13.7%,然而對比其他慢性疾病,患者對該疾病知曉率偏低,因此對該病的預防措施不到位,絕大多數患者就診時肺功能已受到中到重度損害,不僅影響患者的生活質量,也給社會造成沉重的經濟負擔。

一、不可干預的COPD相關危險因素

(一)遺傳因素

COPD是一種復雜的多基因疾病,目前被證實他的發病與近200個基因有關,包括ADRB2、TNF、GSTM1、GSTP1、SERPINA1等多個基因[2]。吸煙是COPD公認的危險因素之一,90%以上的COPD患者有吸煙史,但只有大約20%的吸煙者易患COPD[3],也就是說對于等量暴露于環境危險因素的群體而言,每個個體是否能發展為COPD,可能與其遺傳易感性相關,家族聚集性是COPD遺傳易感性的特征,有COPD家族史的人群患病的風險較一般人群高約2～3倍[3]。Song等[4]研究表明,miR155 HG可以通過調節miR-128-5p/BRD4軸,促進煙霧相關COPD中人肺微血管內皮細胞的凋亡和炎癥。Ding等[5]研究表明,GSTM1純合缺失、GSTT1純合缺失和GSTM1/GSTT1缺失基因型的組合可能是COPD發展的危險因素。李雪芹等[6]的研究證明,5-羥色胺轉運體基因多態性與COPD的發生存在相關性。這些均可證明COPD的遺傳易感性依賴于基因的多態性。

(二)性別

以往的絕大多數研究均表明,男性患COPD的風險及患病后的病死率均高于女性,但近年來一些發達國家的研究數據表明男性和女性在COPD的患病率上差異無統計學意義,相對比于男性而言,女性的肺功能更易受吸煙等危險因素的影響[7]。Hardin等[8]研究表明,性別的差異在疾病早期階段最為顯著,但對于疾病晚期來說影響相當,可能是由于性別的COPD疾病模式在疾病過程中開始較早,但進展較晚。我國的流行病學調查結果大部分均提示男性COPD的易感性高于女性,可能與人群分布比率、暴露條件、被調查者的年齡等有關,但其差異性產生的原因還需要進一步的研究。

(三)年齡

Wang等[1]開展的中國COPD流行病學調查顯示,無論農村還是城市,無論男性還是女性,COPD患病率均隨著年齡的增長而增加。第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)及FVC在健康人中隨年齡的增長有進行性下降的趨勢[9],這可能與肺自然老化導致的肺重塑和再生能力減弱,對急性和慢性肺病的易感性增加有關[10]。高振等[11]研究表明,在統計學上年齡不影響COPD患者的FEV1%pred的變化,但FEV1/FVC與年齡呈負相關,即隨著年齡增大FEV1/FVC有降低的趨勢,這也說明隨年齡的增長,FVC下降的速度比FEV1的下降速度慢。

二、可干預的COPD相關危險因素

(一)吸煙

眾所周知,吸煙是COPD的危險因素之一。Wang等[1]研究表明,不吸煙者患病率低于戒煙者,而戒煙者患病率低于吸煙者。煙霧的危害可分為主動吸煙產生的危害及被動吸煙產生的危害。盡管到目前為止,COPD的最重要的危險因素仍是主動吸煙,但被動吸煙者也會因非自愿暴露而患病。Perret等[12]研究表明,母親吸煙過多的受試者患氣道阻塞的可能性是母親未吸煙的受試者的2.7倍,該研究最后得出結論,父母大量吸煙會導致后代患阻塞性肺病。被動吸煙對呼吸系統的急性有害作用與主動吸煙相似[13]。Hagstad等[14]研究表明,被動吸煙的人群患COPD的風險比從未接觸過二手煙的人要高。有二手煙暴露史的人群患COPD的概率為20%,而未暴露人群為3.8%,即使在控制了其他已知風險因素后,二手煙暴露史也與COPD相關。Shen等[15]研究表明,miR-3202可作為吸煙者是否患有COPD的潛在生物標志物,在細胞水平及COPD大鼠模型中有香煙煙霧暴露史者可觀察到miR-3202水平表達下調。此外,通過生物學預測Fas凋亡抑制分子2(fas apoptotic inhibitory molecule 2,FAIM2)為miR-3202潛在靶標,香煙煙霧提取物刺激可增加干擾素γ和腫瘤壞死因子α水平以及FAIM2表達,而T淋巴細胞中高水平的miR-3202可以通過降低FAIM2水平來保護氣道及肺上皮細胞免受損害。

(二)空氣污染

近年來,隨著經濟的快速發展,空氣污染問題變得愈發嚴重,空氣污染分為室外污染及室內污染。這些污染物在肺通氣和氣體交換過程中,可誘導氧化應激和炎癥,導致氣道損傷和功能障礙[16]。

1、室外空氣污染

室外空氣污染主要包括顆粒物、硫酸鹽及氮氧化物。在眾多空氣污染成分中,顆粒污染物細顆粒物(fine particle matter,PM)與COPD的發病率有重要關系,究其原因可能是COPD患者肺氣腫的形成與肺部PM滯留增加有關[17]。多項研究表明,長期暴露于室外空氣可加速成年人肺功能的下降。Guo等[18]進行的一項大規模的縱向隊列研究表明,PM2.5平均每增加5μg/m3,FVC降低1.18%,FEV1%pred降低1.46%,FEV1/FVC降低0.12%。隨著時間的推移,這種下降速度逐年加快。Wang等[1]研究也表明,暴露于高水平的PM2.5(通常指暴露量為50～74μg/m3或≥75μg/m3)中可顯著增加COPD的發病風險。Adam等[19]進行的一項多隊列薈萃分析結果也支持上述結論,同時表明NO2的暴露也與FEV1及FVC減少有關。

2、室內空氣污染

室內空氣污染主要來源于室內的灰塵、室內生物燃料燃燒的產物及室內裝飾建筑材料所散發的各種有機化合物。越來越多的研究顯示,生物燃料的燃燒產物是COPD的重要危險因素之一[20]。Pathak等[21]的薈萃研究顯示,因固體生物質燃料的使用導致的室內空氣污染暴露可以使COPD發生的風險增加2.65倍。Johnson等[22]的一項有關900例30歲左右不吸煙婦女的人群橫斷面研究表明,使用生物燃料的女性的COPD患病率比使用清潔燃料的女性高2%,而每天花費2 h在廚房做飯的女性的COPD患病率則比使用清潔燃料的女性高出2倍(3%)。何玉琢[20]對我國31個省125個監測點40歲以上常住居民進行研究,單因素分析結果顯示烹飪生物燃料暴露者COPD的發病風險是未暴露者的1.35倍,矯正COPD不同危險因素后生物燃料暴露的人群患COPD的風險是未暴露者的1.26倍,結果提示生物燃料暴露史是COPD發病的獨立危險因素。陳雪等[23]和Guan等[24]的研究結果也符合上述的結論。

3、職業性粉塵或氣體煙霧暴露

眾所周知,經常接觸粉塵和煙霧的職業暴露人員更易出現呼吸道問題[25]。職業暴露定義為:職業接觸粉塵或有害氣體煙霧超過1年。下列職業定義為有職業粉塵或氣體煙霧暴露:采礦、采石、鑄造、谷塵、油漆、化工和其他(包括無法歸于上述類別的自我報告的職業粉塵或氣體煙霧暴露)[26]。周玉民等[26]對我國北京、上海、廣東等7省、市40歲以上COPD患者的橫斷面研究顯示,我國職業接觸粉塵煙霧總暴露率為20.5%,23.6%的COPD患者有職業粉塵暴露史。此研究表明,職業粉塵暴露使肺功能FEV1每年下降8 ml[26],且隨著職業暴露年限的增加,出現COPD的風險也隨之增加[25]。周玉民等[26]的研究還表明,合并吸煙與職業粉塵暴露有協同作用,可增加從業人員的呼吸道癥狀,但其是否與COPD有協同作用還有待進一步研究。

4、肺發育不全

胎兒時期的環境影響到成年時的疾病易感性和發病風險[27]。有研究顯示,宮內暴露于煙草煙霧可能對COPD患者FEV1的降低有影響[28]。Yang等[29]關于早產低體質量兒肺發育不良人群的研究表明,與正常人群相比,肺發育不良者成年后發生COPD的風險更高,且除吸煙外,這是以后生活中阻塞性氣道疾病的最強預測因素。

5、體質量指數(body mass index,BMI)

BMI與COPD的發病具有相關性。低水平的BMI對COPD患者肺功能有一定影響,隨BMI的升高FEV1%pred和FEV1/FVC均呈升高趨勢,但FEV1/FVC與BMI相關性更高[12]。相反,BMI較低的個體患COPD的可能性更大,肺功能也更低[30]。究其原因,可能是因營養不良導致患者呼吸肌的萎縮,肌力下降,從而加重氣道陷閉和氣流的阻塞而導致肺的過度充氣有關[31]。Grigsby等[30]一項基于人群的橫斷面研究表明,BMI與肺功能之間的關系存在一個拐點,呈拋物線曲線,表明營養不足和營養過度都對肺功能產生有害影響。以上結論提示,可能需要將BMI控制在一個適當水平才可以降低COPD的發病率。

6、社會經濟水平

COPD是已經確定的慢性非傳染性疾病之一,盡管社會經濟水平在整個生命過程中可能對COPD產生或積極或消極的影響,但關于經濟發展對COPD的發病率的影響目前還知之甚少。Sahebjami和Sathianpitayakul[32]的研究表明,經濟發展可以通過減少呼吸系統的長期傷害(例如感染、營養不良、室內空氣污染)來降低人群對COPD的易感性,但如果因經濟發展使空氣污染或吸煙增加則會抵消一部分較高經濟水平對COPD發病率的影響。Wang等[1]研究顯示,人群受教育程度與COPD的發病率呈正相關,在普通不吸煙的人群中,與受教育程度較高(大專及以上)的人群相比,低學歷(小學或以下)的人群COPD風險顯著增加。

7、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染

HIV的感染與COPD發生的風險增加相關。多項研究表明,HIV血清反應陽性的人更有可能表現出異常的肺功能檢查。Lalloo等[33]的研究指出,在不吸煙的HIV感染者的尸檢樣本中,有16%的人患肺氣腫,這比未感染HIV的人群高出很多,這提示HIV是COPD的獨立危險因素。

HIV患者易合并COPD的原因復雜多樣。小氣道上皮細胞的衰老被證實與COPD的發生有關,Xu等[34]的研究證明在對HIV患者支氣管鏡檢查中觀察到HIV患者小氣道上皮細胞端粒長度顯著變短,而端粒長度變短提示衰老加速,且FEV1的降低,與端粒長度的變短有關。此外,HIV患者促炎和免疫相關途徑被廣泛激活,可通過增加上皮通透性,降解細胞外基質等途徑促進COPD的發生[35]。氧化應激似乎在與HIV相關的COPD的發展中起重要作用。另外抗逆轉錄病毒治療本身可能會增加患COPD的風險。多項研究表明,抗逆轉錄病毒治療與氣道阻塞獨立相關[36],但其潛在機制仍不清楚。

8、其他因素

還有一些危險因素也可能與COPD的發生有關。Shen等[37]研究表明,體內維生素A的含量越低肺組織的肺氣腫程度越嚴重。近年來國外的一些研究表明,氣象因素對COPD的發生也存在一定影響。例如氣壓、氣溫、濕度、風速與COPD的發生相關[38]。Tai等[39]的一項針對6～7歲哮喘兒童的縱向前瞻性研究顯示,在兒童期診斷為嚴重哮喘的兒童發展為COPD的風險比無哮喘的兒童發病風險高32倍。同時Asamoah-Boaheng等[40]的研究發現,合并活動性哮喘的患者COPD的發病率要遠高于無哮喘的人群。這些危險因素研究較少,其與COPD的發生還需大量研究來證明。

三、小結

COPD具有高發病率、高致殘率和高致死率的特點,但COPD與其他慢性疾病一樣是可防可控的。現在已知的危險因素包括上述的性別、年齡、空氣污染、社會經濟水平等。雖然COPD存在諸多危險因素,但仍不排除有未知因素可能影響其發生、發展。因此,除減少COPD可干預危險因素的暴露外,國家還應當鼓勵開展大規模的研究來進一步明確COPD的危險因素,同時實行COPD防治策略的地區化、個體化,這可能是未來防治COPD的發展趨勢。

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