阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與腦血管疾病關(guān)系的研究現(xiàn)狀

張文宇 黃永康 黃建安

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 215000

OSAHS是一種睡眠時(shí)低通氣和呼吸暫停的疾病,在我國發(fā)生率高達(dá)2.0%～4.0%[1],主要的臨床表現(xiàn)包括呼吸暫停、睡眠片斷化和低氧血癥[2]。由于呼吸暫停引起反復(fù)發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥,可以進(jìn)一步導(dǎo)致高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和腦血管疾病(cerebral small vessel disease,CSVD)等多種并發(fā)癥的發(fā)生,是多種全身疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在多種并發(fā)癥中,又以CSVD最為多見,同時(shí)還有研究表明CSVD所導(dǎo)致的中樞系統(tǒng)損害也是人群中OSAHS的產(chǎn)生機(jī)制之一[3],證明二者存在緊密的聯(lián)系。本研究將回顧二者之間的機(jī)制聯(lián)系,評(píng)估其潛在病理生理機(jī)制及臨床相關(guān)性,重點(diǎn)介紹OSAHS合并CSVD的多種新型臨床分型及治療手段,為減少OSAHS合并CSVD的危害提供理論依據(jù)。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停及CSVD的定義、流行病學(xué)

OSAHS是最常見的睡眠呼吸障礙類型[1],它主要指睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)短暫、可逆的上氣道狹窄或阻塞,導(dǎo)致呼吸暫停、睡眠片斷化和低氧血癥[2]。多導(dǎo)睡眠圖是診斷OSAHS的金標(biāo)準(zhǔn),由多導(dǎo)睡眠圖得出的呼吸暫停-低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。

CSVD泛指腦部血管的多種疾病,是由于大腦內(nèi)的小動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈等小血管的病變所致的臨床、影像及病理表現(xiàn)的綜合征,包括腦動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、腦動(dòng)脈炎、腦動(dòng)脈損傷、腦動(dòng)脈瘤等[5],其共同特點(diǎn)是引起腦組織的缺血或出血性意外,導(dǎo)致患者的殘疾或死亡,發(fā)病率占神經(jīng)系統(tǒng)總住院率的25.0%～50.0%。

在腦卒中患者中OSAHS患病率較一般人群更高,可達(dá)30.0%～96.0%[6-7],且OSAHS與高血壓、高血脂、糖尿病和不良飲食習(xí)慣共同構(gòu)成腦卒中的主要危險(xiǎn)因素[8]。同樣,在OSAHS患者中CVSD的患病率可達(dá)60.0%～70.0%,是普通人群的3～4倍,并且合并OSAHS的CVSD疾病患者病死率高達(dá)35.0%～56.0%[9],而在這些合并癥患者中,最為常見的CVSD類型是短暫性腦缺血發(fā)作和輕型卒中,二者存在著相互促進(jìn)的關(guān)系。因此,針對(duì)OSAHS與CVSD相互影響的作用機(jī)制,并且有效的防控CVSD及OSAHS的發(fā)生,成為了目前的重要任務(wù)。

2 OSAHS與CSVD的相互影響

2.1 臨床特征和分型 OSAHS患者的臨床癥狀多為打鼾、睡眠中頻繁覺醒、晨起頭痛、口干、盜汗、失眠、夜尿癥等,嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能的障礙[10],然而這些癥狀多隱匿且不具有特異性,這也導(dǎo)致OSAHS經(jīng)常被人們所低估。在短暫性腦缺血發(fā)作和輕度腦卒中患者中均有較高的OSAHS發(fā)生率,并且與單純OSAHS患者不同,其中樞性呼吸暫停時(shí)間更多、AHI值更高[11],而其非典型的臨床表現(xiàn)經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致漏診,嗜睡、打鼾史和年齡在這類患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值也較低[10,12]。

有研究發(fā)現(xiàn),根據(jù)患者的卒中嚴(yán)重程度、OSAHS嚴(yán)重程度、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)得分、體質(zhì)量指數(shù)、年齡、預(yù)后和高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈疾病等并發(fā)癥的差異等可將二者合并癥患者進(jìn)行潛在分類分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這類患者大致可分為3種臨床表型:一組(12.0%)特點(diǎn)為較高的NIHSS得分,平均得分為15.6;二組(56.0%)特點(diǎn)為年齡偏小(平均年齡為65.1歲)、腦卒中程度輕(平均NIHSS得分2.9分)、輕中度OSAHS(平均AHI值18.5次/h);三組(32.0%)特點(diǎn)為重度OSAHS(平均AHI值45.1次/h)、高比例的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患病率(41.0%)、高比例的并發(fā)糖尿病率(65.0%)、高比例的男性占比(68.5%)[11],從中我們可以發(fā)現(xiàn)卒中后OSAHS發(fā)生的異質(zhì)性,為有關(guān)卒中后OSAHS的病理生理學(xué)、治療和預(yù)后影響的分類研究提供信息。另外,Zinchuk等[13]于2019年從OSAHS的4個(gè)病理生理領(lǐng)域(睡眠結(jié)構(gòu)障礙、自主調(diào)節(jié)失調(diào)、呼吸障礙和缺氧)對(duì)1 247例美國退伍軍人的OSAHS表型進(jìn)行聚類分析,并同時(shí)使用Cox生存分析評(píng)估與發(fā)生不良心腦血管事件結(jié)局之間的縱向關(guān)系,分析結(jié)果將人群分為7個(gè)OSAHS亞群:輕度聚類組、周期性肢體運(yùn)動(dòng)聚類組、非快速動(dòng)眼睡眠及睡眠不足聚類組、快速眼動(dòng)睡眠及缺氧聚類組、呼吸淺慢及缺氧聚類組、覺醒和睡眠不足聚類組和復(fù)合重度聚類組,每一亞群依據(jù)其最顯著的特征進(jìn)行標(biāo)記分類,發(fā)現(xiàn)與輕度聚類組相比,周期性肢體運(yùn)動(dòng)聚類組、呼吸淺慢及缺氧聚類組以及復(fù)合重度聚類組3組突發(fā)短暫性缺血發(fā)作、卒中、急性冠狀動(dòng)脈綜合征或死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高;而以傳統(tǒng)的AHI嚴(yán)重程度進(jìn)行的分組(無/輕度組、中度組、重度組)發(fā)現(xiàn)其組間發(fā)生不良心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示常規(guī)的多導(dǎo)睡眠圖數(shù)據(jù)可以識(shí)別出患者獨(dú)特的生理表型,這些生理表型捕獲了常規(guī)OSAHS嚴(yán)重程度分級(jí)所忽略的不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),這將有助于臨床醫(yī)師識(shí)別患者的OSAHS,并為研究卒中后OSAHS的病理生理學(xué)、治療和預(yù)后提供信息。

2.2 OSAHS對(duì)CSVD的影響 未經(jīng)治療的嚴(yán)重性O(shè)SAHS是CSVD發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。OSAHS導(dǎo)致CSVD的機(jī)制通常包括間歇性低氧血癥(chronic intermittent hypoxia,CIH)、心律失常、負(fù)性胸內(nèi)壓和反復(fù)蘇醒[14],這些變化會(huì)導(dǎo)致患者自主神經(jīng)功能障礙,使得交感神經(jīng)活動(dòng)增加、副交感神經(jīng)活動(dòng)減弱[14-16],進(jìn)而激活不同的致病途徑,如糖耐量受損、高血壓、血脂異常等,引發(fā)氧化應(yīng)激,激活血小板損害血管內(nèi)皮功能,進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生[15,17-18],后者進(jìn)一步引起CSVD[18]。

二者合并癥患者的臨床癥狀十分復(fù)雜,以往研究表明兩種病癥的共存會(huì)因?yàn)槎卟±砩頇C(jī)制的相近而產(chǎn)生相互促進(jìn)的作用,產(chǎn)生更為嚴(yán)重的不良后果[19-22];但是近來也有一些實(shí)驗(yàn)研究表明OSAHS對(duì)CSVD患者的臨床癥狀不僅沒有加重的危害,甚至對(duì)其還有一定的內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)作用[23-24]。

有回顧性研究對(duì)189例腦卒中后OSAHS患者的認(rèn)知障礙及功能狀態(tài)進(jìn)行了探討,發(fā)現(xiàn)研究組(OSAHS合并腦卒中組)年齡、體質(zhì)量指數(shù)、平均住院時(shí)間均高于對(duì)照組(單純腦卒中組),且其注意力、執(zhí)行力、洞察力和心理調(diào)適能力也均低于對(duì)照組,認(rèn)知功能損害及功能狀態(tài)明顯惡化的這種損害與AHI、低血氧飽和度、微覺醒有關(guān)[20]。并且發(fā)現(xiàn)OSAHS的既往癥狀與醒腦卒中的發(fā)生存在聯(lián)系,提示OSAHS不僅是缺血性腦卒中的誘發(fā)危險(xiǎn)因素,也是其觸發(fā)因素[19]。

Menon等[21]比較有OSAHS和無OSAHS患者中風(fēng)后的神經(jīng)和功能結(jié)果變化,發(fā)現(xiàn)OSAHS組在出院時(shí)NIHSS評(píng)分和改良Rankin量表評(píng)分(無論OSAHS的嚴(yán)重程度)均顯著高于對(duì)照組,從而得出不論患者缺血性腦卒中的階段或OSAHS嚴(yán)重程度如何,二者合并癥患者的神經(jīng)功能恢復(fù)均較差的結(jié)論。

另一方面,有研究通過對(duì)173例急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者是否卒中前合并OSAHS進(jìn)行功能、預(yù)后和影像學(xué)方面的病例對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)2組患者在NIHSS和改良Rankin量表得分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而且合并OSAHS的AIS組患者在梗死灶體積、卒中嚴(yán)重程度和神經(jīng)功能性恢復(fù)方面均優(yōu)于單純AIS組,證明OSAHS對(duì)AIS患者具有內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)作用[23];同時(shí)一項(xiàng)針對(duì)980例AIS患者的大規(guī)模回顧性研究也發(fā)現(xiàn),在這些患者中OSAHS的發(fā)生率較低,并且合并有OSAHS的急性腦卒中患者較沒有OSAHS病史的腦卒中患者有更輕的神經(jīng)損傷和更低的病死率[24]。

CSVD和OSAHS兩種疾病之間的關(guān)系雖尚未明確,但總體上還是以相互促進(jìn)為主,會(huì)對(duì)患者的臨床癥狀及預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響,適當(dāng)?shù)腛SAHS治療則有利于CSVD患者神經(jīng)功能的恢復(fù),改善其認(rèn)知功能,提高生活質(zhì)量[25]。

2.3 CSVD對(duì)OSAHS的影響 在CSVD患者中OSAHS的發(fā)生率較一般人群明顯增高[6-7],有研究證明在單純OSAHS患者中,CSVD的發(fā)生還會(huì)進(jìn)一步加重其OSAHS的嚴(yán)重程度[26],而且根據(jù)CSVD患者病變部位的不同,患者發(fā)生OSAHS的概率也各有差異[27]。這證明CSVD所導(dǎo)致的中樞系統(tǒng)損害很可能是人群中OSAHS的產(chǎn)生機(jī)制之一,并且與其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

在一項(xiàng)大規(guī)模的以AIS人群為基礎(chǔ)的研究中,Brown等[27]對(duì)381例AIS患者進(jìn)行腦梗死監(jiān)測(cè)的橫斷面研究,評(píng)估了腦干梗死的位置與OSAHS的發(fā)生和嚴(yán)重程度的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)其中38例(11.0%)發(fā)生累及腦干的急性梗死,這些患者中近84.0%發(fā)生了中重度OSAHS(AHI中位數(shù)為20次/h),而在無腦干梗死的其余部位梗死患者中,59.0%患者有輕中度OSAHS發(fā)生(AHI的中位數(shù)為13次/h)(P＜0.01),證明腦干梗死患者較其他部位梗死患者更易出現(xiàn)OSAHS。法布里病由于其白質(zhì)病變的機(jī)制和程度與CSVD相近而被公認(rèn)為腦微血管病的“模型病”,Duning等[28]通過對(duì)法布里病合并OSAHS的患者進(jìn)行腦部影像學(xué)及電生理學(xué)的研究,發(fā)現(xiàn)其存在腦干處白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變(基于DTI影像分析),且OSAHS嚴(yán)重程度與腦干白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變之間具有相關(guān)性,這證明白質(zhì)病變高危患者腦干微結(jié)構(gòu)的改變可能與OSAHS的神經(jīng)解剖學(xué)相關(guān)。

以上研究提示了CSVD與OSAHS之間的潛在聯(lián)系,這種關(guān)系是雙向的:OSAHS可通過損傷腦血流調(diào)控、過度刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)、誘發(fā)氧化應(yīng)激、激活炎癥反應(yīng)通路等造成神經(jīng)血管單元的彌漫性損傷,增加CSVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15,20];而CSVD患者腦白質(zhì)和腦干的微結(jié)構(gòu)損傷則可能破壞呼吸調(diào)節(jié)相關(guān)的中樞,造成中樞性呼吸障礙[28]。在相互作用機(jī)制中,CIH作為OSAHS和CSVD所共有的核心病理機(jī)制起著無可替代的作用,基礎(chǔ)研究顯示其會(huì)增加機(jī)體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生,引起細(xì)胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙,導(dǎo)致NADPH氧化酶等過度激活、解耦聯(lián)一氧化氮合酶,進(jìn)一步誘導(dǎo)氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡,引起一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)[29],而腦內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)可引起神經(jīng)元損傷,尤其是海馬區(qū)和大腦皮質(zhì)區(qū),從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,促進(jìn)CSVD的發(fā)生、發(fā)展[30]。然而CSVD與OSAHS之間關(guān)聯(lián)的相互作用通路研究目前仍很缺乏,需要更多大樣本或前瞻性研究深入了解。

3 治療

目前持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)治療仍是臨床上公認(rèn)的治療OSAHS的首選手段。但是由于CSVD/OSAHS患者的特殊性,其對(duì)CPAP治療的耐受性及依從性也較一般OSAHS患者差,而且在它是否能降低包括卒中在內(nèi)的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)方面仍有爭(zhēng)議。

多數(shù)學(xué)者支持使用CPAP改善CSVD/OSAHS患者的臨床癥狀,并且有助于患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)[25,31]。在針對(duì)合并有基底神經(jīng)節(jié)卒中的OSAHS患者治療方面,有研究使用CPAP對(duì)252例二者合并癥患者進(jìn)行隨機(jī)干預(yù)對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組(n=82)較常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練組(n=86)及空白對(duì)照組(n=84)在NIHSS量表、Fugl-Meyer評(píng)估量表、Barthel指數(shù)、漢密爾頓焦慮量表和漢密爾頓抑郁評(píng)定量表得分等方面均有更顯著的改善[32],并且可顯著改善缺血性腦卒中患者夜間多尿的癥狀[24,28,31]。另一項(xiàng)對(duì)859例老年OSAHS患者進(jìn)行CPAP治療的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),未治療的嚴(yán)重OSAHS老年患者的卒中發(fā)生率增加,適當(dāng)?shù)腃PAP治療可以降低這一風(fēng)險(xiǎn)[25]。

但是另外也有部分學(xué)者認(rèn)為CPAP治療僅在患者短期神經(jīng)功能改善方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的優(yōu)越性,并沒有顯著降低卒中患者頻譜腦電圖分析中的alpha和delta振蕩,沒有改善患者認(rèn)知或神經(jīng)功能[33],在血管事件復(fù)發(fā)方面也未有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的益處[34]。

綜上所述,雖然CPAP治療在二者合并癥患者中的療效在臨床癥狀的改善方面值得肯定,但在卒中預(yù)后、心腦血管事件復(fù)發(fā)和長期神經(jīng)認(rèn)知功能改善方面的作用還是存疑,其療效還需要更大樣本數(shù)據(jù)的證明和評(píng)估。

而對(duì)于CPAP治療不耐受或無效的OSAHS患者,目前臨床還有一些其他可供選擇的替代治療方法,例如體位治療等。Souza等[35]和Martínez等[36]利用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)測(cè)試了輕度床頭抬高對(duì)OSAHS嚴(yán)重程度和睡眠質(zhì)量的影響,發(fā)現(xiàn)其顯著降低了52例OSAHS患者的AHI值、提升了最低氧飽和度及睡眠效率,表明HOBE可在不干擾睡眠結(jié)構(gòu)的情況下顯著改善OSAHS的嚴(yán)重程度及臨床癥狀。

同時(shí),CIH作為OSAHS和CSVD所共有的核心病理機(jī)制過程,針對(duì)CIH的治療可能是一種治療OSAHS和CSVD患者的有前景的新治療方法,可以改善部分可逆的神經(jīng)認(rèn)知功能。而在這方面目前已有一些先進(jìn)的基礎(chǔ)研究進(jìn)行了一系列嘗試,例如Li等[37]發(fā)現(xiàn)氫氣作為一種新型有效的抗氧化劑存在一定的神經(jīng)保護(hù)作用,吸入氫氣可抑制CIH所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激過程,還可增加海馬區(qū)Bcl-2/Bax的比值,抑制神經(jīng)元凋亡,通過抗氧化和抗凋亡的雙重作用減輕CIH所誘導(dǎo)的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷。石杉?jí)A甲作為一種有效的鐵螯合劑,也可減輕CIH所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激,從而達(dá)到改善海馬區(qū)認(rèn)知障礙和神經(jīng)元損傷的目的,它具體的作用路徑為下調(diào)CIH所介導(dǎo)的高水平NADPH氧化酶(NOX 2、NOX 4)從而顯著降低活性氧水平,增加海馬區(qū)Bcl-2/Bax的比值和抑制caspase-3的裂解[38]。還有研究證明,阿托伐他汀可通過Toll樣受體4及其下游信號(hào)通路減弱CIH誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷來達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的目的[39]。

在臨床藥物研究方面,丁苯酞作為改善AIS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷以及促進(jìn)患者神經(jīng)功能缺損恢復(fù)的首選藥物,近來有臨床研究證實(shí)其在老年重度OSAHS患者中也有著明顯的治療作用。該試驗(yàn)采用PSG測(cè)量法選取120例老年重度OSAHS患者,將OSAHS患者隨機(jī)分為無創(chuàng)通氣對(duì)照組(A組,n=40)、丁苯酞治療組(B組,n=40)和丁苯酞聯(lián)合無創(chuàng)通氣組(C組,n=40)。3組治療前血漿NO、ET-1差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)。3組治療后較治療前血漿NO水平下降,ET-1水平升高(P值均＜0.01);且與B組比較,A組和C組NO及ET-1改變幅度更大(P值均＜0.05);與A組比較,C組血漿ET-1水平降低更多(P＜0.05),證明丁苯酞可通過提高NO水平和降低血漿ET-1水平,改善老年重度OSAHS患者的血管內(nèi)皮功能從而達(dá)到改善患者臨床癥狀的目的[40]。這也提示了治療神經(jīng)傳導(dǎo)方面的腦神經(jīng)藥物可能也對(duì)OSAHS患者的治療起到輔助作用,為OSAHS合并CSVD的患者提供了新的治療方向。

總之,對(duì)于OSAHS合并CSVD患者的臨床治療手段目前還比較匱乏,CPAP由于CSVD患者的易不耐受性導(dǎo)致其適用情況較窄,找到其有效的替代治療手段是臨床迫切所需,針對(duì)患者病理機(jī)制的多種新型藥物及措施也需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究和探索。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,OSAHS與CSVD的發(fā)生密切相關(guān),OSAHS增加CSVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),CSVD所導(dǎo)致的中樞系統(tǒng)損害也是人群中OSAHS的產(chǎn)生機(jī)制之一,兩者相互影響的機(jī)制尚需更多臨床數(shù)據(jù)的論證。臨床數(shù)據(jù)支持OSAHS的早期診斷和治療可改善患者腦微血管灌注、氧合和高血壓,防止進(jìn)一步的大腦微血管和神經(jīng)血管損傷;而針對(duì)CSVD的腦神經(jīng)及血管灌注類藥物也對(duì)OSAHS起到一定的治療作用。CPAP作為目前臨床上公認(rèn)的治療OSAHS的首選手段,但對(duì)其是否能降低心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后仍存在一定爭(zhēng)議,提高OSAHS的早期干預(yù)預(yù)防對(duì)降低腦卒中合并率具有重要臨床意義,針對(duì)OSAHS合并CSVD的系統(tǒng)性診療方案亟待探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突