不同模式經顱磁刺激在腦卒中后吞咽障礙的康復研究進展

邰佳慧，吳軍發，王婷瑋，吳 毅

復旦大學附屬華山醫院，上海200040

吞咽是一個復雜的感覺運動過程，涉及多個肌肉群的協調、顱神經和中樞神經系統的調控，安全將食物或液體從口腔輸送到胃部。吞咽障礙是腦卒中后常見的并發癥之一，最新研究報道我國腦卒中后吞咽障礙的患病率可達51.14%，其中急性期46.3%、恢復期58.8%［1］，國外發生率可高達64%［2］。并發吞咽困難的腦卒中患者住院時間明顯延長，病死率增高，可能與其更易出現誤吸性肺炎及營養不良等情況有關［2］。長期的吞咽障礙嚴重影響了患者的生活質量，給個人和家庭帶來了較大的負擔。因此，如何改善患者的吞咽功能、減少各類并發癥的發生是康復治療過程中需要重點關注的問題。

目前臨床上腦卒中后吞咽障礙的傳統治療方式包括吞咽運動訓練、口腔感覺運動刺激、神經肌肉電刺激、針灸療法、飲食性狀的調整及進食姿勢的改變等。近年來用非侵入性神經調控技術治療吞咽功能障礙的臨床研究報道日趨增多。經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）利用電磁感應的基本原理，當電流通過放置在顱骨上的刺激線圈時，所產生的變化磁場生成感應電流并作用于顱內，改變了大腦皮層神經細胞的膜電位，影響腦內代謝及神經電活動，從而起到調節大腦皮層興奮性作用。隨著對TMS研究的深入，不同的脈沖刺激模式逐漸被開發并應用于臨床吞咽障礙的康復治療研究中。一般認為，腦卒中后吞咽障礙與大腦皮層、皮層下結構以及腦干吞咽中樞相關病損有關，不同病損部位導致吞咽障礙的機制和臨床表現存在明顯差異，故調控刺激模式也應有不同。這些刺激模式的成功干預主要依賴于對吞咽及神經調控相關機理更好地理解。

本文從腦卒中后吞咽障礙機理的科學研究、不同模式TMS的作用機理及其對健康人和患者的臨床研究應用3個方面做一綜述。討論TMS目前在腦卒中后吞咽功能康復中的應用是否理想，并確定目前存在的局限性及需進一步研究的展望，以更好地指導臨床。

1 腦卒中后吞咽障礙機制

1.1 皮質及皮質下損傷

目前人類的吞咽相關腦皮質中樞的具體定位尚未言明。近年來隨著腦刺激技術、功能性核磁共振成像、功能性近紅外光譜等技術應用于吞咽障礙與腦功能區的研究，人們發現吞咽過程需要多個皮質區共同協調參與，包括初級感覺運動皮質、運動前區、輔助運動區、前額葉、扣帶回、島葉、頂葉等［3］，這些吞咽相關的腦皮質區任意一處受到損傷，都可能影響到吞咽功能。然而，上述各個腦區對應的具體功能，以及在吞咽過程發揮的作用仍不清楚，還有待更深入的研究來闡明。雖然各個皮質區的損傷引起的具體吞咽障礙表現尚未達成共識，但較多臨床觀察研究顯示腦卒中皮質損傷的患者更多地表現為吞咽啟動延遲或無法啟動［4］，如一側或雙側島蓋受損所致以口面部肌肉隨意運動受損為核心癥狀的島蓋綜合征。

由于吞咽相關的腦神經核受雙側皮質核束的支配，理論上單側腦卒中不會影響吞咽功能。但臨床上常發現，單側大腦半球的吞咽相關皮質受損時，也會出現顯著的吞咽障礙，健側半球并未起到明顯的代償作用（可能是遠隔抑制的作用）。吞咽障礙受病灶大小的影響，但對腦卒中患者進行的大多數研究都沒有觀察到吞咽障礙的發生與病損位于何側大腦半球存在直接關系［5］。目前普遍認為，大腦皮質中的吞咽功能區被發現具有顯著的半球間不對稱性［6］。單側半球損傷引起吞咽障礙主要是由于吞咽行為存在“優勢”半球，如果損傷該半球吞咽中樞，則健側非優勢中樞無法代償，導致吞咽障礙的發生。

皮質下傳導束受損可導致皮層吞咽高級中樞向下的纖維投射被中斷。PARK等［7］基于既往研究進一步發現，皮質下損傷的患者較皮質損傷的患者有更高的誤吸發生率和更長的吞咽延遲，而皮質下白質區域前部受損更易引起吞咽困難。皮層下病變可能使患者由于喉部閉鎖延遲和口咽感覺減退而面臨更大的誤吸風險。IM等［8］則進一步發現尾狀核病變影響氣道保護，吞咽時更易發生誤吸。內囊病變常侵及紋狀體，可伴有不同程度的雙側錐體束及錐體外系損害癥候。

1.2 腦干及吞咽相關神經損傷

延髓吞咽中樞與腦橋之間存在中轉點，來自外周與皮層的信息在這里進行集成處理，延髓背側的疑核和孤束核負責將來自口咽和喉部的感覺信息包括味覺、壓力、溫度和痛覺刺激等，傳遞至丘腦的腹后內側核［2］。當病變直接損傷到延髓的運動神經核或者其發出的顱神經時，主要是下運動神經元損害的表現，包括吞咽嗆咳、聲音嘶啞、舌肌纖顫萎縮、咽反射消失等。延髓吞咽中樞損傷導致咽部肌肉活動失調，使得咽期延長，同時易導致食物殘留及誤吸，而吞咽障礙的嚴重程度及誤吸的發生則可能取決于延髓病變的程度及所處的位置。有研究提示縱向蔓延的延髓背外側損傷更易引起嚴重的吞咽障礙［9］。舌咽神經、迷走神經和舌下神經麻痹則主要導致咽部活動障礙和不對稱、喉關閉不完全、環咽肌不完全松弛等。

1.3 小腦損傷

小腦可能通過豐富的結構和功能連接輔助協調皮質和腦干控制吞咽，如通過小腦-丘腦-皮層連接通路調節初級運動皮層（M1），并參與前饋和反饋控制，其中小腦在調節吞咽相關肌肉興奮性的作用中起到了關鍵作用［10］。正電子發射斷層掃描和功能性磁共振等大腦成像研究也陸續證實了吞咽過程中小腦的激活。目前國內外對于小腦損傷引起吞咽困難的研究報道較少，多為單病例報道或小樣本研究［11-13］，提示小腦損傷可能與吞咽障礙有一定的聯系。小腦在控制人類吞咽方面的作用仍沒有完全被了解，還需要通過更多的神經影像學以及臨床證據研究驗證。

腦卒中后吞咽障礙的發生涉及腦功能區和神經網絡較為復雜，目前尚不完全清楚，仍需更為深入的研究。卒中后吞咽障礙的早期評定至關重要，明確導致吞咽障礙的病損腦區，有助于臨床上根據患者病灶早期指導其營養、藥物使用和進一步的吞咽評估［14］，對吞咽障礙發生機制的了解也有助于臨床上制定更為針對性、個體化的康復治療手段。

2 不同模式重復經顱磁刺激作用機制

目前經顱磁刺激用于臨床治療研究的模式主要有重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、Theta爆發式磁刺激（theta burst stimulation，TBS）和成對關聯刺激（paired associative stimulation，PAS），每種治療模式具有各自不同特點，具體如下。

2.1 rTMS

rTMS是一連串持續作用于大腦皮層的TMS脈沖，刺激強度不變。rTMS被證實可誘導大腦興奮性的改變，并存在長時程效應。rTMS的后續效應可能與皮質神經元間突觸連接有效性的活動依賴性變化有關，反映了大腦的可塑性機制。一般認為，低頻rTMS（1 Hz及以下）有抑制局部神經元的作用，使皮質興奮性降低，臨床上更多地使用低頻rTMS降低健側半球興奮性，從而解除對患側的抑制。高頻rTMS（5 Hz及以上）則有易化局部神經元的作用，使皮質興奮性增加，臨床上更多地將高頻rTMS用于提高患側半球興奮性。

2.2 TBS

TBS采用短高頻（50 Hz）脈沖，刺激強度更低，刺激時間更短，呈爆發式簇狀或叢狀刺激模式。TBS的不同模式（連續性TBS與間歇性TBS）對皮層的興奮性可產生相反的影響。間歇性TBS（intermittent theta burst stimulation，iTBS）范式產生運動皮層興奮性長期長時程增強（long term potentiation，LTP）樣增加，而連續性TBS（continuous theta burst stimulation，cTBS）范式產生運動皮層興奮性長期（long-term depression，LTD）樣下降［15］。

2.3 PAS

PAS是指中樞TMS與外周神經電刺激相結合，成對激活大腦網絡。PAS可以誘導運動皮層神經可塑性，主要依賴于2種刺激的刺激間隔（interstimulus interval，ISI）來達到興奮和抑制作用，研究表明略長的ISI＝25 ms的PAS（PAS25），可誘導LTP效應，使皮質興奮性增強；略短ISI＝10 ms的PAS（PAS10）則可誘導LTD效應，使皮質興奮性降低［16］。另外如果外周刺激輸入先于皮層刺激，PAS則可引起皮質興奮性升高，反之則皮質興奮性可能受到抑制。

針對腦卒中患者吞咽障礙，在設計治療模式時常需考慮刺激何側半球，這需要對腦卒中后吞咽障礙恢復機制有所了解。研究發現吞咽行為受雙側大腦皮質的共同調節，通過大腦半球間胼胝體連接的交互抑制平衡維持正常的吞咽功能。腦卒中導致這種平衡狀態被打破，使得患側大腦半球興奮性降低，健側半球興奮性增強，同時對患側產生過度抑制，這種失衡狀態最終影響到正常的吞咽功能。所以重新建立雙側大腦半球間的平衡成了促進吞咽功能恢復的關鍵。然而，也有研究表示，健側半球的代償作用在吞咽障礙恢復過程中至關重要，所以針對健側半球的重組是治療的關鍵。雖然眾說紛紜，但是值得肯定的是，吞咽功能的恢復依賴于吞咽相關皮質的可塑性發展。TMS作為一種相對安全、非侵入性的腦刺激技術，被證實可以影響神經可塑性，已經在臨床上得到廣泛應用。

3 不同模式重復經顱磁刺激治療卒中后吞咽障礙的臨床應用

3.1 rTMS臨床應用

KHEDR等［17］在2009年首次報道了使用rTMS治療卒中后吞咽障礙的臨床效果。為了增強受損半球的皮質興奮性，他們對單側腦卒中吞咽障礙急性期患者的受損半球使用了3 Hz rTMS。與對照組相比，rTMS組在吞咽困難和運動障礙方面有更大的改善，并在2個月的隨訪中繼續保持。此后，對卒中后吞咽障礙的rTMS研究越來越多，對刺激強度、刺激頻率、刺激部位等參數的選擇不一，療效也存在一定爭議。TARAMESHLU等［18］采用1 Hz低頻rTMS刺激卒中后吞咽障礙患者的健側半球咽部運動皮質，患者的吞咽功能和誤吸狀況均有明顯改善。然而UNLUER等［19］則發現同樣的干預下，與對照組相比，實驗組僅在生活質量方面有積極改變，但并沒有增強吞咽功能。CHENG等［20］給予患者損傷半球舌肌運動皮質代表區5 Hz高頻rTMS治療10 d，同樣未觀察到治療吞咽功能的顯著效果。這2項研究的結果可能與其招募的患者多處于卒中后慢性恢復期且樣本量較小有關，需要更多大樣本的研究來證實rTMS對改善慢性吞咽困難的療效。有研究表明，以功能性磁共振成像（functional magnetic resonance，fMRI）相關指標的變化為標準，探討了rTMS治療急性腦梗死后吞咽障礙的相關機制，對患側半球進行3 Hz高頻rTMS治療2周后，結果顯示rTMS能改善急性腦梗死患者的吞咽功能評分，其與大腦雙側尾狀核、豆狀核和額上回等吞咽相關腦區的功能連接增強具有密切關系［21］。

值得注意的是，不管是對損傷半球提供興奮性刺激，還是通過抑制健側半球來減少對病變半球的經胼胝體抑制，這與肢體運動恢復的基本原理是一致的。然而我們知道，吞咽障礙的恢復機制已被證明與肢體運動的恢復機制并不完全相同，因為未受損半球的重組對卒中后吞咽障礙的恢復具有重要作用。

DU等［22］同時研究了低頻和高頻rTMS刺激損傷半球對吞咽障礙的改善，結果發現在治療結束3個月后，這2種rTMS刺激在吞咽功能和功能殘疾方面都有明顯改善。張袆辰等［23］則研究了低頻和高頻rTMS作用于健側半球對腦卒中后吞咽障礙的影響，2周后患者的臨床癥狀改善，2組的吞咽功能評分均高于假刺激組，其中高頻rTMS的治療效果在評分表現上更為顯著。PARK等［24］嘗試使用雙側高頻rTMS的治療方案，結果提示雙側下頜舌骨肌運動皮層刺激比單側rTMS和假刺激能更快地恢復吞咽功能。

對于以上結果我們可以假設認為任何半球的刺激都是有效的，因為吞咽肌肉組織在雙側半球有代表性，并受雙側支配。考慮到接受雙側皮質投射的吞咽肌肉半球間抑制作用與接受對側皮質投射的手部肌肉的半球間抑制作用不同，兩半球間的競爭關系可能并不明顯。這提示了在腦卒中后吞咽障礙的治療中，相較于抑制健側半球的皮質興奮性，興奮健側后的半球重組或許更為關鍵。

此外，一些rTMS對腦干梗死引起的吞咽困難的研究也值得關注。KHEDR和ABO－ELFETON［25］對22例有嚴重球部表現的急性腦干腦卒中患者進行了雙側咽部運動皮層3 Hz rTMS刺激，結果顯示rTMS改善了吞咽困難，這意味著rTMS可能是腦干梗死引起的吞咽困難的神經康復的有效輔助策略。SASEGBON等［26］使用咽肌電圖和測壓導管記錄健康受試者的MEP和吞咽時的咽部壓力，檢測了小腦10 Hz高頻rTMS刺激對皮層神經電活動以及吞咽行為的影響，結果表明小腦蚓部高頻rTMS對咽部運動皮質活動和吞咽行為存在抑制作用，提示了小腦與吞咽相關皮質通路存在一定聯系的可能性。

3.2 TBS臨床應用

LIN等［27］探討了不同TBS方案對健康受試者舌骨上肌群運動皮層興奮性的影響及其可能機制。cTBS抑制同側舌骨上肌群運動皮層興奮性，同時激活對側舌骨上肌群運動皮層區，而iTBS促進同側舌骨上肌群運動皮層興奮性，但不影響對側，且對興奮性的影響至少持續30 min，另外iTBS可以逆轉cTBS對舌骨上肌群運動皮層的抑制作用。ZHANG等［28］通過比較靜息狀態下功能性磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance，Rs-fMRI）的功能連接（functional connectivity，FC）進一步驗證了此作用，說明了TBS可以有效調節舌骨上肌群運動皮層的興奮性，單半球興奮性的抑制會導致對側運動皮層的進一步激活。這與既往TBS應用于腦卒中后運動障礙治療的研究結果相一致。RUAN等［29］則在功能連接的基礎上，進一步通過檢測區域同質性（regional homogeneity，ReHo）來研究不同TBS方案對健康受試者在靜息狀態下舌骨上肌群運動皮層自發活動的后效應，得到了較前相似的結果。

COSENTINO等［30］對42例包含腦卒中在內的神經源性原發或繼發吞咽障礙患者在右側咽部運動皮層應用iTBS連續治療5 d，在刺激前、刺激后1個月、刺激后3個月，采用吞咽困難結局及嚴重程度量表（dysphagic outcome and severity scale，DOSS）評估患者的吞咽功能，結果提示iTBS對吞咽障礙存在長時程有效的改善。但是該研究的患者間異質性較大，尤其是存在繼發性吞咽障礙患者，而且總療程較短，故對于該方案的療效還有待商榷。

目前TBS在腦卒中后吞咽障礙中的應用研究較少，多為健康人的機制研究。結合來看，iTBS作為一種刺激強度小、刺激時間短、刺激作用強的刺激模式，在腦卒中后吞咽障礙的治療中有著較好的應用前景。然而，為了最大限度地發揮這些治療的有益和長期效果，還需要進一步的研究來確認目前的結果并確定最佳的刺激方案（如刺激參數、皮層靶區、持續時間、治療周期等）和患者的選擇標準。

3.3 PAS臨床應用

2009年SINGH等［31］首次將PAS技術引入卒中后吞咽障礙的治療中，在15名健康志愿者身上研究了雙側咽部運動皮層PAS的最佳參數和半球間的相互作用。結果顯示，使用ISI＝100 ms的PAS（PAS100）時，咽部皮層興奮性增加最大，且可持續2 h，對側半球有類似但相對較小的變化；另外在接受刺激的咽部運動皮層中谷氨酸有短暫的減少。這提示PAS誘導的人類咽部運動皮層的可塑性是依賴于時間和半球，同時谷氨酸在調節這一效應中存在著潛在的作用。

MICHOU等［32］對6例腦卒中后嚴重慢性吞咽困難患者使用了半球靶向PAS，PAS顯著增加了健側半球的咽部運動皮層興奮性，并表現出即時的神經生理學效應，治療后患者的滲透-吸入評分顯著降低。之后，他們又對18例健康志愿者進行了進一步的隨機對照研究，分為PAS組、重復成對關聯刺激（repeated paired associative stimulation，rPAS）組和假刺激組。結果顯示，在進行rPAS的1 h內，95%咽部運動皮層興奮性提高；與另外2組相比，rPAS組的皮質興奮性提高更為顯著。

為了比較PAS和傳統rTMS對慢性卒中后吞咽障礙患者的療效，MICHOU等［33］研究發現單次應用PAS可增加健側皮質興奮性，并與誤吸減少相關，效果較rTMS顯著。為進一步驗證其有效性，有必要進行更大規模的隊列研究。

功能性磁共振成像可以研究吞咽過程中全腦神經激活的變化，而磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）則可評估活體相關的腦代謝分子變化。有研究發現，PAS應用于健康人后，在執行吞咽任務時刺激部位腦區及對側對應腦區的血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號均顯著增高，而刺激部位對側的γ-氨基丁酸／肌酸比值則表現出增加的趨勢［34］。這提示靶向PAS應用于人類咽部運動皮層，可同時引起局部和遠處的腦功能活動及神經遞質的改變，為吞咽相關腦網絡連接機制提供了證據。結合SINGH等［31］的研究，我們可以假設，谷氨酸和γ-氨基丁酸或許是PAS調節大腦皮層興奮性的關鍵。

以上研究證明了對腦卒中后吞咽困難患者進行PAS干預的可行性和可接受性，并為未來臨床試驗的設計提供了一定依據。與TBS一樣，作為新興的經顱磁刺激模式，PAS在腦卒中吞咽障礙領域受到的關注不多，但可以預見其有著較好的發展前景。在吞咽困難患者中，外周刺激和中樞刺激都能調節神經可塑性，改善吞咽功能，那么將這兩者結合或許可以為理解大腦皮層神經調控和功能重組提供思路。

4 結 語

TMS作為一種無創性神經調控技術，是卒中后吞咽障礙的神經生理學機制研究和臨床治療的有力工具，受到了越來越多的重視，而隨著iTBS、PAS等新興模式的研究與應用，在未來卒中后吞咽障礙康復勢必有著較好的前景。

TMS在臨床和科學研究中已經有著廣泛的應用，使用TMS進行吞咽康復的研究在大多數研究中也取得了顯著的結果，但由于各研究之間存在較大差異，這些不同模式的刺激技術的療效仍難以得出結論，需要更多大樣本臨床研究以及神經電生理機制研究進行佐證。目前TMS針對卒中后吞咽障礙的研究整體上數量不多，樣本量少，納入的吞咽障礙患者急慢性不一，iTBS和PAS模式更是多為健康人的相關機制研究，而且刺激參數、刺激部位、治療時間以及評價手段等并無統一標準，未來還需要更多設計良好、納入標準清晰、樣本量更大、隨訪時間更長的RCT研究進行佐證。隨著研究數據的積累，我們可以根據患者吞咽障礙的特點，確定更為優化的刺激方式，設計個性化的康復治療方案。