肝細胞癌的局部治療

楊柏帥 袁敏

肝細胞癌(HCC)是我國位居第4的常見惡性腫瘤，也是位居第2 的腫瘤致死原因。 2018版巴塞羅那分期(BCLC)推薦，極早期(BCLC 0期)、早期(BCLC A期)和中期(BCLC B期)患者建議行局部治療[1]。2019版《原發性肝癌診療規范》中國肝癌(CNLC)分期推薦，CNLC Ia-IIIa期患者，建議首選局部治療[2]。廣義的局部治療涵蓋了手術切除、肝移植、局部消融、經動脈治療、放療等。但在臨床實踐中，僅根據患者的腫瘤負荷、肝功能分級和體力狀況評分確定優先治療策略具有一定局限性，需要考慮更多因素，往往超出臨床實踐指南中的一般建議，需要多學科協作綜合考慮，制定個體化診療方案。本文著重介紹局部治療中的手術切除、局部消融和經動脈化療栓塞(TACE)，介紹最新理念及技術，闡述不同治療的優缺點，為臨床治療決策提供依據。[1]

一、局部消融和手術切除

消融適用于BCLC 0期、A期(或CNLC Ia-IIa期)，肝功能Child A～B級，體力狀態評分0～2分的患者。BCLC分期推薦0-A期患者優先考慮手術切除，A期患者也可考慮肝移植(我國推薦CNLC Ia-IIa期均首選手術切除)。雖然肝移植具有同時治愈腫瘤和肝硬化的優勢，但限于供體的缺乏和篩選標準的嚴苛，我們主要探討手術切除和消融之間的選擇。

目前傾向于推薦肝靜脈壓力梯度(HVPG)>10 mmHg的患者行消融治療，這部分患者若進行腫瘤手術切除，術后肝功能失代償發生率高、生存率顯著下降。彈性超聲測量肝硬度是另一種評估肝硬化程度的方法，也能預測預后，但實用性有限[3]。肝儲備功能檢測也是如此，在亞太地區，多推薦吲哚箐綠(ICG)試驗，認為ICG-R15<30%是手術切除的必要條件，在歐美國家，也有研究推薦13C標記的美沙西丁(Methacetin)呼氣試驗。此外，肥胖、糖尿病和相關合并癥等因素也可能使手術更趨復雜化。腫瘤的位置也是關鍵因素，中央型的腫瘤傾向于消融，鄰近膽囊或大血管的病灶傾向手術切除。病灶鄰近溫度敏感的肝外結構如胃腸道，已不再是消融的絕對禁忌證[4]。對于位置特殊的腫瘤，也可選擇無水酒精瘤內注射，但應限于<2 cm的病灶，超過此直徑，腫瘤局部復發率顯著高于物理消融。直徑≤3 cm的腫瘤消融效果最好。對于這些患者，建議消融術前或術中聯合化療栓塞或單純栓塞，聯合治療可以提高腫瘤控制率，對于病灶較大或多發的患者，無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)的獲益尚需隨機對照研究證實。對于手術切除來說，腫瘤大小并不是預后的決定性因素，盡管腫瘤越大，微血管侵犯的可能性越高，復發風險越大，但如果影像學檢查明確為單發的大腫瘤，仍可考慮手術切除。在頭對頭研究中，局部消融相較手術切除可能有較高的局部復發風險，手術切除的范圍包括了腫瘤和足夠的安全切緣，安全切緣很可能囊括了影像學檢測不到的微衛星灶，這是消融較難達到的。在BCLC 0期患者中，衛星灶發生率低，安全切緣對于局部復發風險的影響不大。而衛星灶的存在預示著高復發風險，即使根治性切除后，也可能出現肝內遠處或肝外復發。在患者生存率無差異的同時，消融術相對更安全。消融術的并發癥包括：出血、腫瘤種植、鄰近器官或膽道損傷；而切除術，即使是腹腔鏡手術，也可能導致更高的并發癥發生和更長的住院時間[5-6]。既往挽救性肝移植患者，由于腫瘤或自身原因，如復發病灶超過米蘭標準、高齡和出現新的合并癥，僅約1/3的患者最終能順利肝移植[7]。

最常用的消融技術是射頻消融(RFA)，其次是微波消融(MWA)，微波升溫快，熱沉效應小，可用于鄰近血管的病灶，但尚無數據證實其擁有更好的OS。因此，目前認為這兩種技術療效相當[8]。冷凍消融尚未顯示出明顯優越性，總體證據等級低于熱消融，但也具備較好的應用潛力。激光消融范圍控制更精確，療效不劣于射頻消融，但其消融范圍較小，需要更多的布針，因此不作為臨床常規使用。不可逆電穿孔是一項新技術，基于強電流脈沖導致的細胞膜穿孔誘導凋亡，其對血管和膽管可以有效保護，因此適用于非常鄰近血管或膽管的腫瘤，缺點是成本高，需要深度麻醉、完全肌松、心臟同步等技術，且對布針精度要求較高。立體定向體部放療(SBRT)在特定病例中具有良好的療效，兩項多中心II期臨床試驗顯示其腫瘤局部控制效果良好，不亞于RFA[9-10]，但尚缺乏長期數據支持。

肝細胞癌局部治療5年復發率達到70%，包括治療前腫瘤細胞已經擴散導致的復發和新發腫瘤。臨床上無法精準識別這兩種情況，通常采用兩年的截止時間區分，但增殖速率較低的播散性細胞導致的肝外復發可能需要更長的時間才能被識別。[2]

二、TACE及其他經動脈途徑治療

TACE更適用于BCLC B期(相當于CNLC IIb-IIIa期)患者，對于中期肝細胞癌患者，TACE較最佳支持治療能顯著延長OS，各指南均將其作為標準治療[1-2]。最初的兩項研究采用傳統TACE，向腫瘤供血動脈內注射碘油和化療藥物混合乳劑，再用明膠海綿做近端栓塞。2006年推出載藥微球TACE，療效并不優于傳統TACE，但由于化療藥物在體循環中濃度降低，不良反應減少，手術耐受性提高。這兩種技術被認為是相當的，在臨床實踐中可常規使用。空白栓塞(TAE)在一項II期臨床試驗中不劣于傳統TACE，但該試驗的入組標準存在爭議，其中1/3的患者是BCLC C期，且有大量血管侵犯病例，而且其中位OS也僅約20個月[11]。在另一項前瞻性隨機對照試驗中，TACE優于TAE，腫瘤無進展時間顯著延長(10.6個月對9.05個月, P=0.008)，因此不推薦單純TAE。在亞洲廣泛應用的經動脈持續灌注化療，目前國際主流觀點認為其療效不及TACE，在經過篩選的合并門脈癌栓的患者中可能具有一定優勢。經動脈放射性栓塞(TARE)的療效尚不確定。兩個III期臨床試驗TARE對比索拉非尼均未獲得陽性結果。對于不能手術切除或消融的BCLC 0/A期患者，放射性肝段切除是一種治愈性手段。比如某一個肝段，應用較高的放射劑量，可導致腫瘤及載瘤肝段完全壞死。對于單發≤5 cm的患者，中位OS在4.4～6.5年之間，具有不錯的臨床應用前景，但費用較高[12]。

所有指南均認為，TACE應超選擇腫瘤血管，使腫瘤壞死更徹底、正常肝組織損害更小，術中錐形束CT(CBCT)可有助于定位靶血管，更好地栓塞腫瘤。TACE術后不推薦常規使用抗生素，除非患者既往有膽腸吻合手術史。

中期肝細胞癌患者TACE術后中位生存期從2.5至4年不等。眾所周知，BCLC B期患者異質性高,肝功能差異巨大。BCLC B期患者進一步亞型分類已經提出，但在臨床實踐中尚未被廣泛采用[13]。TACE治療前必須考慮肝儲備功能，是否存在肝功能失代償的表現(黃疸、腹水)以及腫瘤負荷和腫瘤類型。血管增生程度、腫瘤無明確邊界向外浸潤，一直被認為是獨立TACE術后的預后不良因素，但尚未被任何指南所采納。

單次TACE手術可以達到廣泛的腫瘤壞死，最佳的再次治療時機尚不明確。最初的研究設計兩次TACE治療間隔1～2個月，這種方式提高了治療應答率。目前認為，按時TACE(scheduled TACE)與按需TACE(OnDemand TACE)患者OS無差異，但按需TACE≥3級的不良反應低、住院時間短[14]。盡管沒有證據支持特定的治療時間間隔，但還是應該按照固定的時間間隔進行隨訪監測，評估腫瘤殘余活性，并在初始治療成功后監測腫瘤進展/復發。日本學者對于TACE失敗/抵抗做了新的定義[15]，但尚有爭議，未被廣泛接受。每個再次治療患者都建議行多學科討論，避免過度治療。如果隨訪過程中，出現肝功能持續損害，或進展為血管侵犯、肝外轉移，則不建議重復TACE而應尋求其他治療方式。對于肝功能和體力狀態良好的晚期肝癌患者(BCLC C期或CNLC IIIa-IIIb期)，TACE也不是絕對禁忌。

消融、TACE等治療手段可誘導腫瘤壞死，但無法使腫瘤體積立即縮小，常規RECIST療效評估標準不適用。2010年后mRECIST標準被廣泛采用，[3]盡管這一標準足以評估治療效果，但腫瘤進展的評價仍存在爭議。血管侵犯和肝外轉移被認為是明確的進展，但評估新進展的結節可能存在困難，特別是<10 mm的腫瘤往往缺乏典型的“快進快出”特征[16]。

在常規BCLC分期推薦框架外，TACE可作為等待肝移植患者的橋接治療，但移植對于腫瘤大小有嚴格限制，通常基于米蘭標準。為使患者的病灶在等待肝移植期間維持在標準之內，TACE是最廣泛應用的治療手段，如果成功，還可以降低移植術后復發率[17]。其他局部治療如消融、TARE、手術切除、SBRT也可考慮作為橋接治療。TACE治療的另一個適應證是降期治療。與初始符合移植標準的患者相比，成功降期后再移植的患者生存率相當[18]，可能源于降期治療的等待觀察期內，部分患者因腫瘤進展而被篩選掉未接受移植，而降期成功、進入移植程序的患者往往腫瘤生物學行為較為友好。

三、未來展望

免疫治療在國際范圍內已獲得廣泛認可。雖然Nivolumab和Pembrolizumab單藥治療肝癌的III期試驗結果為陰性(CheckMate 459、KEYNOTE-240)，但仍然讓我們看到了希望，Atezolizumab與Bevacizumab聯合治療最近被證實優于索拉非尼，有望成為新的標準一線治療[19]。系統治療中有效藥物組合及用法逐漸增多，如Lenvatinib聯合Pembrolizumab、Nivolumab聯合Ipilimumab，但它們在BCLC B期患者中的作用還需進一步探索。

TACE的地位是在沒有靶向治療和免疫治療的時代確立的，對于中期肝癌中腫瘤負荷較高的患者，系統治療可能更適合作為初始治療。對于雙葉多發、較易出現TACE抵抗的患者，日本學者建議將侖伐替尼前移至初始治療，再按需行TACE，以期在控制腫瘤、維持肝功能、延長生存期中達到最優化[20]，但尚需進一步隨機對照試驗來確證。

理論上，免疫治療可能是局部治療的更佳組合。免疫治療的不良反應尤其是肝臟毒性在一些III期臨床試驗中較低，同時，各種局部治療釋放腫瘤抗原，刺激免疫反應，理想情況下兩種治療具有協同作用。這一概念已被Tremelimumab和消融的聯合治療所證實[21]，這項研究顯示，聯合治療具有良好的耐受性，并能在腫瘤內部募集CD8+T細胞。目前，多項II/III期臨床研究正在探索局部治療和各種免疫治療的聯合，其前景值得期待。