抗菌材料在固定矯治中的應用研究進展

劉萬穎，管曉燕，周 莉，肖琳琳，龍 茜，胡 歡，劉建國

在固定正畸治療期間，患者不能自行取戴矯治器，增加口腔衛生措施的實施難度，不利于維護良好的口腔衛生狀態，可能導致口腔微生態平衡失調。有研究指出戴用固定矯治器后，口腔中的牙齦卟啉單胞菌、變異鏈球菌等牙周致病菌和致齲菌的構成比均明顯增加[1-2]，繼而容易引發牙齦炎、釉質脫礦等并發癥，影響牙齒的功能和美觀。因此，如何預防正畸治療期間并發的牙齦炎、釉質脫礦等疾病是困擾正畸患者和醫生的一個有待解決的問題。近年來，人們發現通過應用抗菌材料，賦予正畸粘接劑、弓絲、托槽等固定矯治器抗菌性能，可以為預防上述疾病提供一種新的思路與方法。

1 抗菌材料的分類

抗菌材料可分為有機抗菌材料、無機抗菌材料、天然抗菌材料和復合抗菌材料。有機抗菌材料主要有季胺鹽類、醇類、雙胍類物質。其中季銨鹽類是目前研究較多的一種有機抗菌材料，分子結構中包括可聚合基團和抗菌功能基團，可聚合基團與樹脂單體發生聚合反應后，抗菌功能基團隨之被固定于樹脂基質上，從而發揮接觸性抗菌功能[3]。無機抗菌材料包括金屬、金屬氧化物等，如銀、氧化鋅、二氧化鈦等生物毒性較低且具有廣譜抗菌能力的材料。天然抗菌材料屬于天然提取物，例如從大蒜中提取的生物活性抗菌物質大蒜素對牙齦卟啉單胞菌、變異鏈球菌等牙周致病菌和致齲菌表現出了優良的抗菌作用[4]。復合抗菌劑是將不同種類抗菌劑復合在一起使用的材料，復合材料不僅能將不同材料的優勢集于一身，還能使不同材料的優缺點得到相互彌補。

2 抗菌性正畸粘接劑

O’Reilly等[5]研究認為正畸治療過程中的釉質脫礦不是由粘接前酸蝕引起的，而是局部菌斑作用的結果。而牙菌斑堆積的主要部位正是托槽及其周圍多余的粘結劑[6]，因此賦予粘接劑以抗菌性能將有效抑制菌斑形成。目前，臨床常用的正畸粘接劑材料主要包括磷酸鋅水門汀黏固劑、樹脂粘接劑、樹脂改良型玻璃離子等。其中，磷酸鋅水門汀粘固劑和樹脂粘接劑不存在抗菌性能。雖然樹脂改良型玻璃離子是一種可釋氟粘接劑，但是沒有證據表明使用樹脂改性玻璃離子水門汀粘接托槽能降低釉質脫礦病變的發生率[7]，因此，在正畸粘接劑中添加有效的抗菌成分，是維護固定正畸治療期間口腔健康狀況的一種新的手段與方法。

2.1 正畸粘接劑抗菌改性常用的方法

目前使粘接劑具有抗菌性能的途徑主要有以下兩種[8-10]:一種是直接在正畸粘接劑中添加抗菌材料，通過抗菌劑的不斷釋放，抑制殺滅周邊環境中的細菌，例如在粘接系統中直接添加抗生素后，局部環境中就能檢測到有效的抗菌成分。另一種是使抗菌劑與粘接系統共價結合，使抗菌劑固定于粘接系統中，從而抑制或殺滅粘附于粘接劑表面的細菌，比如季銨鹽單體與樹脂單體發生聚合反應后被固定于樹脂基質上，進而發揮接觸性抗菌作用。

2.2 正畸粘接劑抗菌改性常用的材料

2.2.1 無機抗菌材料 常用于正畸粘接劑抗菌改性的無機材料中以無機納米抗菌材料最受關注，納米材料是指物質粒子尺寸達到納米數量級時的超微材料。由于納米材料的比表面積大，與致病菌接觸的概率大，因此納米粒子即使在低濃度下也表現出顯著的抗菌活性[11]。

無機納米抗菌材料主要包括金屬型無機納米抗菌材料及金屬氧化物無機納米抗菌材料[12]。納米二氧化鈦是最受關注的金屬氧化物無機納米抗菌材料，它需要通過光催化作用發揮其抗菌性能。二氧化鈦的低能價帶充滿電子，高能導帶沒有電子，當低能價帶的電子受到紫外光波的激發后，能躍遷到高能導帶，同時產生光生空穴[13]。在水環境中，光生空穴、電子與水分子、氫氧陰離子、氧氣發生氧化還原反應，生成活性氧，活性氧導致細菌發生氧化應激是目前二氧化鈦主要的抗菌機制[13]。Ferrando-Magraner等[14]對11項相關研究進行了系統評價，結果顯示將無機納米抗菌材料應用于正畸粘接劑是提高其抗菌性能的有效手段，其中納米二氧化鈦具有最強的抗菌效果。李振霞等[15]研究結果也顯示在正畸粘接劑中加入納米二氧化鈦后，在不影響粘接劑粘接強度的前提下明顯提高了粘接劑的抗菌性能。但是如果將納米二氧化鈦直接應用于正畸材料的制備，則只有在照射紫外光時才能將其抗菌活性激發出來，紫外線僅占太陽光譜的5%左右，這在一定程度上限制了二氧化鈦的應用。因此，通過貴金屬元素或非金屬元素來改性納米二氧化鈦，使其可吸收光的范圍從紫外光擴展到可見光，可以更高效的利用其抗菌性能[16]。Chambers等[17]研究就證實了銀摻雜二氧化鈦納米顆粒僅在可見光照射下就能發揮良好的光催化性能，使用銀摻雜二氧化鈦納米顆粒對樹脂進行抗菌改性后，這種新型樹脂在可見光照射下就對變形鏈球菌具有較強的殺菌作用。

納米銀材料是金屬型無機納米抗菌材料的代表，具有低細胞毒性、低細菌耐藥性和廣譜、強效、持久的抗菌活性。王艷華等[18]將納米銀添加到正畸粘接劑中，測試其粘接強度及抗菌性能，結果表明，納米銀在不影響粘接強度的情況下，提高粘接劑的抗菌性能，具有一定臨床應用價值。但是，當粘接劑中納米銀的質量分數超過0.15%時，將會影響粘接劑的顏色[18]，不利于患者的美觀要求。這在一定程度上限制了納米銀粘接劑的應用，尤其是不建議用于陶瓷托槽與前牙區托槽的粘接。此外，由于銀納米顆粒的抗菌能力與其穿透細菌細胞壁的能力有關，因此銀納米離子的大小和細菌細胞壁的厚度均會影響其抗菌效果。目前，人們普遍認為小于10 nm的銀納米顆粒可以直接改變細胞的通透性，進入細菌細胞，殺滅抑制細菌[19]。反之，較大的銀納米顆粒難以穿透生物膜，不能有效發揮抗菌作用。另外，與革蘭氏陽性細菌相比，細胞壁更薄的革蘭氏陰性細菌對銀納米顆粒更為敏感[20]。牙齦卟啉單胞菌、伴放線放線桿菌等牙周致病菌多為革蘭陰性細菌，由此可認為納米銀材料對抑制牙周致病菌的效果更為顯著。

2.2.2 有機抗菌材料 除了無機納米抗菌材料外，有機抗菌材料的應用也很廣泛。其中季銨鹽、殼聚糖在正畸學領域中得到了很好的研究。季銨鹽單體與樹脂單體發生交聯后，抗菌基團被固定在材料上，抗菌成分不會隨時間的推移而釋放，可以發揮穩定持久的抗菌作用，有利于滿足正畸治療的抗菌要求。季銨鹽的抗菌機制基于帶正電荷的季胺離子對帶負電荷的細菌細胞電荷平衡的干擾，打破細菌胞膜的電荷平衡后可以導致細菌在其自身滲透壓的作用下破裂[21]。有報道指出季銨鹽的抗菌性能與碳鏈長度相關，當烷基鏈上的碳原子為3～16時，抗菌性能隨著碳鏈長度的增加而增強[22]。甲基丙烯酸十六烷基二甲銨是一種新型季銨鹽類單體，其碳鏈長度為16，是抗菌能力最強的季銨鹽單體之一[23]。Wang等[24]將甲基丙烯酸十六烷基二甲銨添加到正畸粘接劑中，檢測其粘接強度和抗菌性能，結果顯示這種新型正畸粘接劑在不影響粘結強度的情況下能顯著降低粘接劑表面附著菌斑的代謝活性和乳酸產量，表現出了良好的抗菌性能。但是，當唾液蛋白粘附在材料表面時，會削弱季銨鹽類材料的接觸性抗菌作用。因此，將具有抑制蛋白附著作用的材料與季銨鹽聯合應用形成復合抗菌材料也是一個廣受關注的研究方向。

2.2.3 復合抗菌材料 復合抗菌材料是將不同的抗菌劑復合在一起形成的材料，能夠使不同抗菌劑優勢互補。如前所述，當唾液蛋白覆蓋于抗菌材料的表面時，不僅會促進菌斑的形成，還會降低材料的接觸性抗菌性能。Cao等[25]將具有抑制蛋白附著和細菌粘附的作用的甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿和具有抗菌作用的季銨鹽單體與復合樹脂混合，獲得了一種新型樹脂材料，這種樹脂能抑制唾液蛋白附著于材料表面，使抗菌成分能發揮穩定持續的接觸性抗菌性能。馬雁崧等[26]將抗蛋白制劑、抗菌性季銨鹽單體、再礦化納米顆粒添加到正畸粘接劑中，賦予材料抵抗唾液蛋白吸附、抗菌，以及酸性環境中再礦化能力等多種特性，能有效抵抗釉質在酸性環境下的脫礦。Dias等[27]指出在樹脂材料中加入氧化鋅和銀納米顆粒兩種材料后可以促進細菌產生更多的活性氧，活性氧是導致細菌細胞膜破壞和脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)變性的主要因素，因此二者的協同抗菌效果優于單一組分。

3 抗菌性托槽與弓絲

在正畸治療的不同階段，鎳鈦合金和不銹鋼弓絲被大量應用于排齊整平牙列、關閉拔牙間隙等矯治措施。弓絲要發揮上述功能，離不開正畸矯治用托槽的作用，托槽則主要由不銹鋼或陶瓷材料制成。不論是陶瓷材料還是不銹鋼、鎳鈦合金等金屬材料，都不具備有效的抗菌性能，從而容易粘附細菌，在弓絲與托槽表面形成菌斑、結石，不僅會增加二者間的摩擦力，還會引起牙體、牙周疾病，影響正畸治療的療程和療效。隨著抗菌材料的發展進步，口腔正畸學領域抗菌性弓絲與托槽的發展也不斷深入，它們的研發改進對正畸臨床具有重要意義。

3.1 托槽與弓絲抗菌改性常用的方法

最常應用于托槽與弓絲抗菌改性的方法是表面涂層技術。表面涂層技術是通過物理或化學方法在托槽與弓絲表面形成具有抗菌性質的涂層，從而賦予材料表面抗菌性能的一項技術[28]。常用的制備涂層的方法包括化學氣相沉積法、物理氣相沉積法、電沉積法、溶膠凝膠法、熱氧化法和等離子注入法等[29]。陶瓷托槽除了通過涂層技術獲得抗菌性能以外，還可采用整體摻雜技術來進行改性，但是，由于摻雜后會對陶瓷材料的性能產生不利影響，因此研究較少[28]。

3.2 托槽與弓絲抗菌改性常用的材料

3.2.1 無機抗菌材料 早在抗生素出現以前，銀就作為抗菌劑被應用于醫學領域。銀離子抗菌作用的確切機制尚未完全闡明。目前認為銀離子由于靜電作用和與硫蛋白的親和作用，可以附著在細胞壁和細胞質膜上。附著的銀離子可增強細胞質膜的通透性，導致細菌包膜被破壞[30]。在游離銀離子進入細胞后，與DNA中的硫和磷相互作用，導致DNA復制、細胞繁殖出現問題[19]。此外，銀離子還可以通過改變細胞質中的核糖體來抑制蛋白質的合成[19]。銀納米顆粒在牙科材料功能改性中的研究是近年來的一個新興領域。有學者在正畸托槽與弓絲表面合成納米銀涂層，賦予托槽與弓絲良好的抗菌活性，這種納米銀涂層托槽與弓絲具有減少正畸治療過程中產生釉質白斑、齲壞和牙周病的潛能[32-34]。

二氧化鈦除了常被應用于抗菌性正畸粘接劑的制備，還常見于正畸托槽與弓絲的抗菌改性。Cao等[35]采用溶膠-凝膠法制備的二氧化鈦涂層陶瓷托槽在紫外光照射下對嗜酸乳桿菌和白色念珠菌具有良好的抗菌作用。Ghasemi等[32]采用物理氣相沉積法制得的二氧化鈦涂層不銹鋼托槽能抑制變異鏈球菌的生長。傳統的二氧化鈦只能在紫外光波的作用下才能激發抗菌性能，這是由于二氧化鈦低能價帶的電子躍遷到高能導帶的帶隙較寬[13]。為了把二氧化鈦可吸收光譜的范圍由紫外光拓寬到可見光，需要將二氧化鈦材料的帶隙變窄從而拓寬可吸收光譜，比較常用的方法是通過金屬或非金屬離子摻雜改性[36]。王建衛等[37]研究表明，摻氮二氧化鈦涂層陶瓷托槽在不影響陶瓷托槽美觀的同時，對變異鏈球菌、白色念珠菌等口腔致齲菌和條件致病菌具有較高的抗菌作用。李娜等[38]采用射頻磁控濺射法在醫用不銹鋼表面制備摻氮二氧化鈦涂層，這種不銹鋼絲對變形鏈球菌、粘性放線菌及白色念珠菌的抗菌率分別達97.79%、49.42%和96.84%，具有較強的抗菌效果。但是,有研究指出納米二氧化鈦涂層會增加不銹鋼托槽和不銹鋼弓絲表面的摩擦阻力[32,39]。固定矯治期間如果采用滑動法關閉拔牙間隙，就要求弓絲與托槽之間的摩擦阻力較低。如果納米二氧化鈦涂層會增加不銹鋼托槽表面的摩擦阻力，這將對正畸治療進程產生不利影響。因此，在對托槽與弓絲進行抗菌改性的同時，也必須考慮抗菌改性對托槽、弓絲相關物理、機械、生物性能的影響，這樣才能使其早日達到臨床標準，運用于臨床，造福患者。

3.2.2 有機抗菌材料 殼聚糖是正畸學領域中最常應用的有機抗菌材料之一，它具有顯著的生物相容性、低細胞毒性、抗菌性、抗氧化性等優良特性。盡管殼聚糖抗菌性能的確切機制尚未完全清楚，但是根據文獻報道，殼聚糖對微生物的作用機理主要有以下幾種[40]：①帶正電荷的殼聚糖分子與帶負電荷的細菌細胞膜之間產生靜電吸引，從而破壞細胞膜，導致細胞內成分外泄，殺死細菌；②殼聚糖可以螯合對細菌生長很重要的金屬離子和必需營養素，缺少這些金屬離子與營養素不僅會抑制細菌的生長還使得細菌對化學物質或某些抗菌藥物更加敏感；③高分子量的殼聚糖可能在細菌表面沉積并形成致密的聚合物膜，阻止養分和氧氣的吸收，也阻止了代謝產物的排泄從而抑制細菌菌的生長；④殼聚糖還能與細菌DNA相互作用，通過抑制mRNA而影響蛋白質的合成。殼聚糖主要來源于甲殼素。甲殼類廢棄物作為海產品加工工業的副產物，大多數情況下，被扔回大海，焚燒，或被丟棄任其惡化，造成環境問題。從甲殼類廢棄物中提取殼聚糖等有價值的物質不僅可以減少環境的污染，還能拓展殼聚糖的來源，使殼聚糖能廣泛應用于醫藥、食品和農業工業等領域。但是殼聚糖的水溶性較差，一定程度上限制了它在各領域的有效應用。羧甲基化作為一種親水性改性，可以提高殼聚糖的溶解度，得到具有多種生物醫學性質的羧甲基殼聚糖，從而使殼聚糖的應用范圍更為廣泛[41-42]。謝兵伍[43]以聚多巴胺涂層為介質接枝羧化殼聚糖修飾正畸不銹鋼弓絲，比較修飾的不銹鋼弓絲與未修飾的不銹鋼弓絲的機械性能、抗腐蝕及抗菌性，掃描電鏡圖顯示，與未經修飾的不銹鋼弓絲相比，修飾后的不銹鋼弓絲表面較少粘附金黃色葡萄球菌，證實羧化殼聚糖提高了正畸不銹鋼絲的抗菌性能，另外修飾和未修飾的不銹鋼弓絲的微觀硬度差異并無統計學意義，并且修飾后的不銹鋼弓絲更具抗腐蝕性。因此通過聚多巴胺表面接枝羧化殼聚糖修飾正畸弓絲，不僅對其機械性能無明顯改變，還能增強弓絲的耐腐蝕性，抑制細菌生長，更利于正畸應用。

4 總結與展望

綜上所述，抗菌材料應用于正畸粘接劑、弓絲、托槽等固定矯治用材料后在抗菌性能、物理機械性能等方面均具有自身優勢，深入研究更加安全和符合固定矯治要求的新型抗菌材料具有廣闊的發展空間與應用前景。但是，如何使抗菌性正畸材料的抗菌性能、物理機械性能和生物性能達到最佳復配，仍需要進一步研究。另外關于抗菌性正畸材料的文獻報道多為體外研究，尚未在人體口腔復雜的微生態系統環境中得到充分研究，缺乏實際的臨床研究和長期隨訪觀察。口腔微生態環境復雜，抗菌性正畸材料是否能在復雜的口腔環境中達到預期的效果、會否破壞口腔的微生態平衡造成菌群失調還需要更多的實驗研究加以驗證。