臨床藥物依從性評價的研究進展

孟彤，張靈健，沈智文，賈敏，王樹月，陳明珠，張興會，王俊彥，3，徐靜，鄭征，王萌萌，呂旋瑞，宗曉郁，李慧，周錦，宮建

(1.鞍鋼集團公司總醫院藥劑科，鞍山 114000；2.沈陽藥科大學藥物流行病與臨床藥物評價課題組，沈陽 110016；3.中國醫科大學北部戰區總醫院和平院區學院藥學部 沈陽 110055)

當今，藥物依從性(medication adherence)已經成為一個世界范圍內的重大公共衛生問題，據世界衛生組織(WHO)資料顯示，全球有25%～50%的患者沒有按照醫囑建議服藥。在美國，藥物依從性不良每年導致12.5萬人死亡、10%的患者住院治療，每年經濟損失高達2 890億美元[1]。WHO的數據顯示，發達國家有50%～60%的患者藥物依從性不良[2]。在我國，藥物依從性不良的現象也十分普遍，特別是對于老年患者、需藥物長期維持治療的慢性疾病患者。研究表明，國外65歲以上的老年人中，藥物依從性不良的比例高達40.6%[3]，而我國老年慢性疾病患者藥物依從性不良的比例更高[4]。WHO指出，與研發一種新的治療手段比較，提高患者的治療依從性獲得的收益則更大[5]。自依從性概念提出以來，藥物依從性評價問題一直是各國研究的熱點，隨著研究的不斷深入，藥物依從性評價方法層出不窮，本文旨在綜述臨床藥物依從性評價的相關研究，為提高患者藥物依從性提供參考。

1 依從性的概念

治療依從性(therapeutic adherence)又稱為依從性，1975年，美國國家醫學圖書館的醫學主題詞表(Medical Subject Headings，MeSH)引入患者依從性(patient compliance)的術語[6]。

藥物依從性是治療依從性的重要組成部分，它是指個體用藥行為與健康照護者推薦的行為相符合的程度[7]，包括藥物治療的開始、執行及終止3個階段[8]。良好的藥物依從性即是要求患者在用藥的3個階段與醫囑用藥方案相一致，不能因主觀原因自行改變。通常情況下，這種“不可自行改變”所強調的是患者的被動服從，與現代醫療模式下“以患者為中心”不符?，F代模式下的藥物依從性更加提倡醫患間的關系從傳統的被動依從轉變為合作，在患者的主動參與、積極配合下，通過醫患雙向溝通達到良好藥物依從目的。

2 藥物依從性的影響因素以及干預方式

2.1藥物依從性的影響因素 藥物依從性影響因素的探究是藥物依從性評價和藥物依從性干預的研究基礎。藥物依從性影響因素錯綜復雜，若不加以區分，會使藥物依從性評價和依從性干預由于缺乏針對性而得不到良好的預期效果。許多國內外學者針對不同疾病從多個方面對藥物依從性影響因素進行了研究，涉及社會人口學、心理因素、生理因素、生活習慣等各個方面。眾多依從性研究普遍認為藥物依從性的好壞與人口學因素如年齡、性別、民族、婚姻、教育程度、職業等，以及經濟條件、社會支持、醫療環境、藥物治療方案等密切相關[9-12]。

許海燕等[13]對藥物依從性影響因素的研究做了系統的評述，在各種影響因素的歸類方面，國外藥物依從性影響因素劃分方法主要有二分法、三分法和五分法，其中二分法和三分法均以WHO提出的五分法為基礎。WHO五分法把導致藥物依從性不佳的影響因素歸為患者因素、情景因素、治療因素，社會經濟因素、醫療系統因素五個方面。患者因素包括年齡、性別、民族、婚姻狀況、教育程度、生理缺陷、認知缺陷等；情景因素包括無癥狀的慢性病、心理障礙等；治療因素包括處方復雜、治療失敗經歷、藥物副作用等；社會經濟因素包括低收入、高藥費、高交通費、社會支持差等；醫療系統因素包括醫患關系差、就醫困難、醫療行為缺乏連續性等。WHO五分法應用較廣，成為后續許多依從性影響因素研究的框架基礎；二分法分為故意不依從(可感知、有意識的障礙)和非故意不依從(實際障礙)三分法分為患者方面因素、醫務人員方面因素和醫療體系方面因素。三種劃分方法各有其適應情況。總的來說，藥物依從性眾多影響因素的歸類有助于藥物依從性評價和臨床干預，具有邏輯性強、主要內容完整且精煉的優點。

在具體的、細分的各項依從性影響因素中，不同疾病和不同藥物治療方案導致患者藥物依從性的影響因素不盡相同，且各有偏重。對于療程較長、藥物治療不良反應發生率高(耐受度低)的疾病，如結核病等，患者的心理因素、家庭支持較為關鍵；對于短期病情變化不顯著的慢性疾病，如糖尿病等，患者對所患疾病的知曉度和自身病情狀況評估的認知度會顯著影響患者的藥物依從性；某些重大疾病，如腫瘤，患者治療失敗的經歷、經濟因素等往往對患者藥物依從產生較多的影響；患者生活地域偏遠，則醫療條件和交通因素的影響則會加大；面對復雜的藥物治療方案，年齡大的患者比年輕患者更易表現不依從。

2.2藥物依從性的干預 藥物依從性的有效干預首先是基于對患者依從性影響因素的準確把握，并需要醫患雙方和社會的共同參與。藥物依從性干預主要有行為干預和心理干預兩個方向。

在行為干預方面，目前電子信息技術越來越普及，給予用藥提醒可極大改善因忘記服藥導致的不依從現象，對老年患者尤為適用。國外有研究報道高血壓患者使用了電子提示設備后服藥的依從性得到明顯提高[14]；在心理干預方面，可以通過給患者提供安撫和信心支持，緩解疾病帶來的焦慮、抑郁等情緒，還可以輔以健康教育的方式提供幫助。健康教育的方式除了知識講座、宣傳材料發放等傳統方式，新形式健康教育模式如使用微信精準科普，使用出院電話回訪提高患者自我管理水平等方式的關注度正在逐步提升，新模式的拓展將更有利于提升干預效果。

行為干預和心理干預都是針對患者層面的干預，醫療技術層面的支持也格外重要。復雜的藥物治療方案，特殊疾病或人群對藥品的個體化要求以及藥物不良反應的發生等都會直接影響到患者服藥的依從意愿，這些因素都對醫生的治療水平和藥品的研發提出了更高的要求。近年來“靶向治療”“精準醫學”等理念廣受關注，相關的研究飛速發展，3D打印技術也有望逐步成熟應用于特殊疾病或人群的藥物研究和設計中[15]，為實現真正的藥物個體化治療帶來了希望。

此外，深入開展全程藥學監護，提高合理用藥水平也是未來提升藥物依從性的努力方向?，F今醫院藥學的發展要求已經由過去以調劑為主轉向以臨床為主，由以藥品為中心轉向以患者為中心，由以保障藥品供應為中心轉向以藥學技術服務為中心。用藥的安全、有效、經濟、適當是醫院藥學的核心和臨床藥師的職業理念，更是藥學工作的具體實踐[16]。藥師積極參與下的藥物流行病學調查、治療方案設計、治療藥物檢測、合理用藥評估與指導、用藥咨詢服務等的深入開展，會使患者更容易做到用藥依從，進而獲得良好的治療效果[17-18]。

3 藥物依從性評價方法

藥物依從性評價方法較多，不同的評價方法各有特點，各有優缺，目前尚不統一。對于評價方法的常見分類有兩種方式，一種是分為直接評價法和間接評價法。直接評價法如藥物濃度檢測等，間接評價法如自陳法、電子監測法等。另外一種分類方式是分為客觀評價法和主觀評價法，本文選擇第二種分類方式具體論述。

3.1客觀評價法 客觀評價法主要有生物學檢測、藥片計數法、服藥監測系統、處方藥物記錄等。

3.1.1生物學檢測 生物學監測是一種直接評價藥物依從性的方法，該方法主要是對患者血液、尿液等生物樣本的藥物、藥物代謝物或標記物的濃度進行定量分析，進而推測患者的服藥情況。生物學檢測方法的優點是準確性好，但檢測有創，費用也高，患者長期配合的意愿也是重要問題。此外，生物學檢測方法也不適用于半衰期短的藥物，滿足易于檢測條件的藥物十分有限，應用局限性較大。

3.1.2藥片計數法 藥片計數法是一種簡單、經濟、普適性的方法，通過將患者服用的藥物放入專用瓶中，計算特定時間內剩余藥量來評價患者的依從性，在患者門診隨訪、電話隨訪或患者家中都可以進行。該方法易于實施，但較為耗時，而且因為減少了的藥物不等同于服用了的藥物，藥物遺失的各種不確定因素會導致患者依從性評價被高估。

3.1.3服藥監測系統 服藥監測系統是通過安裝在藥品瓶蓋內的電子元件自動記錄具體的開瓶時間及開瓶次數來評價患者服藥依從性。GILLESPIE[19]等驗證了此方法的可靠性。服藥檢測系統的電子檢測方法快速、精確，有著其他方法無可比擬的獨特優勢，曾被認為是評價藥物依從性的“金標準”，但是與藥片計數法相類似，藥物的取出與服用并不等同，且設備價格昂貴，應用受限。

3.1.4處方藥物記錄 處方藥物記錄是基于藥房藥品數據庫對患者發放藥物的記錄來估算藥物依從性的方法，是用一段時間內處方藥物的天數除以此時間段內的總天數來計算。該評價方法優點是記錄容易查閱，但要求記錄必需完整準確。缺點是該法也無法確證藥物被患者服用，可靠性不足。

3.2主觀評價方法 主觀評價方法是研究者詢問患者或照料者來評價患者用藥依從的情況，包括用藥日記、訪談等，這些非直接測量的方法有簡單、方便、經濟的優點，能夠使醫務人員更容易了解到患者的服藥態度，不過這類方法更考驗患者及其照顧者的記憶能力，對誠實度也有極高的要求，有時患者的謊報和隱瞞會對評價結果產生不利影響，使醫務人員高估患者的服藥依從性，這是主觀評價法難以避免的先天局限。

在主觀評價法中最主要的評價工具是藥物依從性量表。量表的種類很多，據NGUYEN等[20]統計的英語版本的藥物依從性量表就有43種，加之疾病屬性各異，至今尚沒有某種量表等到全面認同和應用。歐洲研究中心[21]對成人器官移植患者14個依從性評價量表進行測評，標準為①條目簡短并且易于計分；②在服藥劑量和服藥時間兩方面均需被評估；③信度和效度是明確的。達到以上標準的只有Basel評估量表?？偟膩砜矗姸嗔勘砀饔袀戎兀m用于各類患者，很多都能成為較好的藥物依從性評價工具。本文主要是按照量表評價角度偏重于行為還是態度，介紹幾種較常應用且公認度較高的量表。

3.2.1偏重于依從性行為的量表 Morisky量表/問卷(Morisky Medication Adherence Scale/Questionnaire，MMAS/MAQ)，最初用于評價高血壓患者，后來被廣泛用于多種疾病患者藥物依從性的評價。該量表含有四個條目，被稱為Morisky-4/MMAS-4，每個條目問題按“是”或“否”作答。回答“是”計0分，“否”計1分，總分4分，分低、中、高三個等級，對應分值為0分、1～2分、3～4分，經計算所得到的總分數越高，表示依從性越好，有回答為“是”的條目即表示依從性不佳。該量表信效度較好，但由于量表條目少，結構過于簡單，區分性不高，對于評價的時間范圍也沒有做出限制，只適合初篩。之后的許多研究者對Morisky-4量表進行了不同程度的修改。

MMAS-8即是在Morisky-4的基礎上修訂提出的八個條目量表，其作答仍為是否選項，回答“是”計0分，“否”計1分。量表評分在0～8分，6分以下為依從性較低，6～7分為依從性中等，8分為依從性較高。該量表第八題使用了Liket 5級評分增加了區分度(“從不”計1分、“偶爾”計0.75分、“有時”計0.5分、“經常”計0.25分、“總是”計0分)，并部分加入了評價時間的限定。該量表也同樣是在高血壓患者中進行驗證，Cronbach’sα為0.83，靈敏度和特異性分別為0.93和0.44。目前MMAS-8已被應用于許多慢性疾病患者中[22，23]，并被譯成多種語言版本，它是目前應用最為廣泛的藥物依從性評價量表。

MMAS-8在我國也進行過檢驗并應用，結果顯示出中文版MMAS-8量表也具有良好的信度、效度和預測價值，能夠作為較理想的藥物依從性臨床測量工具，特別是對于慢病患者用藥依從性評價極具優勢。目前已有研究評價MMAS-8用于類風濕關節炎[24]等多種疾病的患者。

3.2.2偏重于依從性態度的量表

3.2.2.1藥物態度量表(drug attitude inventory，DAI) DAI是基于健康信念模式(the health belief model，HBM)研發的量表。HBM強調主觀的心理過程對行為起主導作用，通過一系列方法的有效實施，影響個體的健康觀念，進而引發健康的行為。DAI最早用于測量精神分裂癥患者藥物依從性，現在已經有多個語種的版本，包括漢語版本。該量表有30個條目(DAI-30)，分為15個正向條目和15個負向條目，每個條目作答有兩個選項，答“是”計為“+1”分，答“否”則計為“-1”分，計算得出的總分越高表明患者的藥物依從性越好。在DAI-30之后，有研究者將其簡化為10個條目的量表(DAI-10)，此量表有6個正向條目和4個負向條目，內容更加簡明，同時具有和30條目量表相似的信效度。

3.2.2.2服藥信念量表(the beliefs about medicine questionnaire，BMQ) BMQ量表是基于慢性疾病患者服藥信念的質性訪談編制而來，BMQ包含有兩個量表，對所有藥物的一般信念量表(BMQ-General)和對某一類藥物的特異信念量表(BMQ-Specific)，特異信念量表可以根據研究內容的不同進行替換。一般信念量表含General-Harm和General-Overuse量表兩部分組成，分別有4個條目；在特異量表中，又有BMQ-necessity和BMQ-concerns量表兩部分組成，分別有8個條目和10個條目。量表使用的是Liket 5級評分，從“極其不同意”到“極其同意”，計1～5分。在特異量表中，BMQ-necessity量表是評價患者對服藥必要性的態度，總分5～40分，得分越高表示用藥自信心越強。BMQ-concerns量表是評價患者對服藥不適的擔憂，總分10～50分，得分越高表示患者用藥顧慮越大。

在我國，吳密彬等[25]評價了中文版BMQ在乳腺癌患者內分泌治療中的應用，通過204例乳腺癌患者進行的信效度測試，結果表明患者的服藥信念和藥物依從性密切相關，中文版BMQ可用作評價乳腺癌內分泌治療患者在服藥信念方面的工具。

3.2.2.3自我效能量表(self-efficacy scale，SES) 自我效能(self-efficacy)是指人們對執行及堅持某一特定行為能力的自信心，它是患者通過堅持和努力達到期望結果的信念，能夠反映患者的自我管理的水平，自我效能水平越高，自我管理的水平就越好[26]。自我效能類量表主要包括一般自我效能量表、適當用藥自我效能量表和長期服藥行為自我效能量表。

一般自我效能量表(general self-efficacy scale，GSES)是當前應用最為普遍的自我效能量表，在研發之后經過了多次的修訂，并已被翻譯成多國版本。該量表一共有10項，使用4級評分，分數越高說明患者的服藥信心越強。目前已有研究者將GSES引入我國，并有其他研究者將其應用于高血壓患者的測量[27]。

適當用藥的自我效能量表(the self-efficacy for appropriate medication use scale，SEAMS)，在開發后精簡為13個條目，包含兩個維度。量表要求患者回答在13種情形之下，是否對堅持服藥具有堅定的自信心。量表的作答采用的是Liket 3級式：無信心(1分)，有點信心(2分)，非常有信心(3分)，各條目分數之和為總得分，總分13～39分，得分越高，說明患者藥物依從性越好。該量表信效度較好[28-29]，已有中文版本，適用于慢性疾病如高血壓、高脂血等患者的藥物依從性的評價，但在分值計算方面有不夠省時方便的缺點。

長期服藥行為自我效能量表(long-term medication behavior self-efficacy scale，LTMBSES)主要是針對需長期堅持服藥的患者，可用于多種疾病的自我效能測量。該量表也有中文版本，條目數量有27個，分為3個維度，包括個人態度、環境因素、任務相關及行為因素，采用Likert 5級評分，1～5分表示患者從“極度缺乏信心”到“有十足的信心”，各條目分數相加后總分越高表示長期堅持服藥的自我效能水平越高。

由于自我效能量表主要是反應患者服藥的信心，在慢性病藥物依從性評估方面較為適用，有廣泛的應用前景。

3.2.3綜合型評價量表 藥物依從性比率量表(Medication Adherence Rating Scale，MARS)是綜合了Morisky量表和DAI量表開發編制的，最初在精神分裂癥患者中驗證，從用藥態度、信念和行為三方面評價。該量表設置10個條目評分，第1～4個條目與MAQ量表的四個條目相同，第5～10個條目是DAI量表的條目。每個條目有“是”和“否”兩個選項，一般是答“否”計1分，第7和第8條目答“是”計1分。MARS量表兼具了Morisky量表和DAI的優點，但目前主要是在精神疾病患者中使用，在其他慢性疾病中的使用有一定的限制。

3.2.4國內藥物依從性評價量表研究的發展情況 國內研究者對于藥物依從性評價量表的研究也做了許多積極探索，但目前較為常見的還是沿用國外的量表進行中文并在此基礎上進行修訂編制，如李娜等[30]對中文的口服化療藥物依從性量表(oral chemotherapy adherence scale，OCAS)進行的測評。在有關中文修訂量表的大量研究報道中，多數編制量表的信效度都有較好的結果。

藥物依從性不良的因素和表現繁多復雜，量表編制時內容的全面與較高的內部一致性要求也不易兼顧，雖然我國藥物依從性量表研究逐漸增多，但仍存在一些問題，如文化及環境的差異，適用性的不確定，許多自編量表缺乏可靠的信效度檢測，有些則存在樣本量過少、評價條目過少或評測不全面等。但隨著研究的不斷發展和深入，研究病種的增加和樣本量的增大，將會構建出更加簡潔高效，適用性、可行性、準確性更好的藥物依從性量表。

4 展望

藥物依從性問題是全球性挑戰，內容涵蓋治療藥物及輔助性治療藥物[31]，其影響因素復雜，依從性評價也并非易事；盡管目前已經有了許多種較為可靠的評價方法，但還是沒有能夠得到公認的“金標準”。目前客觀評價法與主觀評價法都有許多應用，但單一的評價方法有時還難以滿足使用需求，臨床研究中，研究者可以根據研究目的、背景及實際可行性等綜合采取兩種及以上的評價方法，特別是結合客觀方法與主觀方法，以提高測量結果的準確性。

慢性疾病的藥物治療對于患者藥物依從性要求較高，但目前藥物依從性評價聚焦的慢性疾病還比較有限，有待進一步拓展。在藥物評價方法的建立上，簡單、經濟、有效始終是研究者努力的方向，相信在更好地結合心理學、行為學以及社會學等理論之后，藥物依從性評價方法將更加完善，其長足發展會為促進患者藥物依從性的提升發揮更大作用。