慢性粒細胞白血病合并肺癌患者靶向藥物聯合治療的藥學監護*

秦珊珊，孟大全，龔衛靜，伍三蘭

(1.湖北省孝感市婦幼保健院藥劑科，孝感 432000；2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥劑科，武漢 430022；3.湖北省重大疾病精準用藥醫學研究中心，武漢 430022；4.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院呼吸與危重癥醫學科，武漢 430022)

分子靶向藥物具有選擇性高、療效好、不良反應少等特點，可以顯著改善癌癥患者的生存質量。達沙替尼和?？颂婺峋鶎儆诶野彼峒っ敢种苿?Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI)。達沙替尼屬于第2代 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制劑，美國食品藥品管理局(FDA)批準其用于對伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性慢性粒細胞白血病慢性期、加速期和急變期成年患者。目前歐洲白血病網(European Leukmia Net，ELN)指南及美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南均推薦達沙替尼可作為新診斷的慢性粒細胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)患者的一線治療，其常見的不良反應包括體液潴留、皮疹和腹瀉等，胸腔積液占達沙替尼治療CML患者的20%。?？颂婺釋儆诘?代TKI，是表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性的初診或既往接受過化療方案失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療藥物，其主要不良反應有皮疹、間質性肺病、血小板減少和肝損傷等。本例慢性粒細胞白血病合并肺腺癌的患者，同時使用兩種靶向藥物達沙替尼和埃克替尼進行治療。臨床藥師通過對達沙替尼和埃克替尼的體內藥動學特點進行分析，為該患者制定完善的藥學監護計劃，協助臨床醫生制定個體化治療方案，取得了一定效果。現總結其監護點，以期為更好地開展此類患者的藥學監護提供參考。

1 病例資料

患者，男，61歲，因間斷咳嗽9個月，再發20 d入住華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院。2019年1月確診右肺腺癌EGFR(+)，后未行化療放療手術等治療方式?；颊?0 d前出現咳嗽加重，咯白痰，伴右側肋下隱痛，活動后心慌氣短。2011年確診CML，開始服用甲磺酸伊馬替尼400 mg，qd，自2017年改為口服達沙替尼100 mg，qd，期間未使用其他藥物治療。2019年7月23日行輔助檢查：①肺部CT示右肺多發結節，較前(2019年3月21日)右肺水平裂旁結節增大，右側胸腔積液伴右肺膨脹不全。②超聲示右側胸腔大量積液，胸腔積液病理學示較多組織細胞、間皮細胞和淋巴細胞，免疫細胞化學染色示：claudin-4、CEA、TIF-1、NapsinA均未檢出異常表達；胸腔積液生化示總膽固醇 1.93 mmol·L-1，余無異常。患者于7月20日入院，初步診斷：右側胸腔積液性質待查，右肺腺癌，CML。

2 治療經過

患者入院后在口服達沙替尼的基礎上給予鹽酸埃克替尼片125 mg，tid，治療肺腺癌?；颊叩?天訴胃部不適，給予注射用奧美拉唑40 mg，qd，胃部不適癥狀稍改善。患者服藥后第5天夜間出現發熱，體溫達37.8 ℃，可自行退熱，同時訴有肌肉骨骼疼痛癥狀。查血常規(2019年7月26日)：白細胞4.27×109·L-1，中性粒細胞 2.75×109·L-1(64.46%)；C-反應蛋白(CRP)33.4 mg·L-1，血細胞沉降率(ESR)73 mm·h-1，降鈣素原(PCT)<0.13 μg·L-1?？紤]不除外感染，于第6天給予鹽酸左氧氟沙星注射液0.6 g，qd，經驗性抗感染治療，美敏偽麻溶液10 mL，tid和祖卡木顆粒12 g，tid。第6天至第9天，患者仍間斷發熱。第9天時體溫最高達39.9 ℃，使用布洛芬可降至正常。查血常規(2019年7月29日)：白細胞9.93×109·L-1，中性粒細胞8.48×109·L-1(85.4%)；CRP 126 mg·L-1，ESR 105 mm·h-1，PCT 0.37 μg·L-1。臨床藥師分析用藥情況，考慮除感染外，也可能為?？颂婺嵋鸬陌l熱和肌肉骨骼疼痛；醫生當日停用?？颂婺?，同時將左氧氟沙星注射液更換為美羅培南1 g，q8 h和替考拉寧400 mg，qd。患者于第10天體溫恢復正常，疼痛癥狀減輕，穩定3 d后出院。出院后隨訪：患者于2019年9月、11月再次出現大量胸腔積液，經穿刺引流之后送檢，檢查結果同7月一致；該患者于11月再次服用?？颂婺?，5 d后再次出現發熱和骨骼肌肉疼痛的癥狀，未行對癥處理及抗感染治療，10 d后停用?？颂婺?，停藥后發熱和骨骼肌肉疼痛癥狀隨即消失，之后未再出現；于2019年12月1日將達沙替尼更換為伊馬替尼，之后未再出現胸腔積液。

3 藥學監護

3.1食物和藥物相互作用 達沙替尼和埃克替尼都經CYP3A4酶代謝，與很多食物和藥物存在相互作用[1-4]。因柚子和葡萄柚汁、圣約翰草均屬于CYP3A4酶的強效抑制劑，可能會升高達沙替尼和埃克替尼在體內的血藥濃度，加重不良反應，因此藥師囑咐該患者服藥期間不要與上述影響CYP3A4酶的食物同服[1]。某些對CYP3A4酶有抑制作用的藥物，也可能影響達沙替尼和?？颂婺岬难帩舛取OHNSON等[2]在研究達沙替尼的相互作用時發現，酮康唑和達沙替尼同時給藥時，比單用達沙替尼時體內的平均Cmax增加4倍，AUC增加5倍。當達沙替尼和利福平同時給藥時，達沙替尼的AUC降低了82%。一項體外動力學模型顯示，埃克替尼聯合酮康唑與單用?？颂婺釙r的AUC比率為3.22，聯合利福平時的AUC比率為0.55[3]。此外，由于達沙替尼的吸收可能與pH值相關，長期使用H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑抑制胃酸分泌會降低其在血液中的暴露量[4]。本例患者由于胃部不適同時使用奧美拉唑可能降低達沙替尼的暴露量，建議停用奧美拉唑。

筆者目前尚未見相關文獻報道達沙替尼和?？颂婺嵩隗w內的相互作用。達沙替尼的主要代謝酶為 CYP3A4酶，同時該藥也是CYP3A4的底物和抑制劑，對 CYP3A4酶的抑制 Ki(6 μmol·L-1)呈弱時間依賴性；而?？颂婺嶂饕ㄟ^CYP2C19、CYP3A4 和CYP2E1[5]代謝，也是 CYP3A4 酶的抑制劑。聯用時是否會存在體內相互作用需進一步探討。因此，對于合并服用達沙替尼和?？颂婺岬幕颊撸瑧仃P注其食物或藥物引起的相互作用，加強藥學監護。

3.2不良反應監護

3.2.1達沙替尼與胸腔積液的相關性 該患者在服用達沙替尼后，頻繁出現胸腔積液，分析可能為肺癌導致的惡性胸腔積液或達沙替尼引起的不良反應。有文獻報道[6]，惡性胸腔積液可通過細胞學檢查在胸腔積液中找到癌細胞，腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)及膽固醇含量均顯著升高，而該患者本次住院胸腔積液檢查結果均為陰性，不支持惡性胸腔積液。在此后的隨訪中，該患者再次因胸水增多入院行穿刺引流，檢查結果均不支持惡性胸腔積液，故考慮該患者的胸腔積液與肺癌無明確相關性。HUGHES等[7]報道達沙替尼導致胸腔積液的不良反應發生率高達20%，且可能產生于治療的任何時間段?；颊哂?019年12月1日將達沙替尼更換為伊馬替尼，之后未使用其他治療藥物，未再出現胸腔積液。采用國家藥品不良反應中心的關聯性評價標準進行分析：患者出現胸腔積液與使用達沙替尼符合時間等因果相關性，停用達沙替尼后未再出現，基本可排除原發肺癌引起的胸腔積液，由此判定其胸腔積液很可能為達沙替尼所致。

3.2.2埃克替尼與發熱、肌肉骨骼疼痛的相關性 該患者口服達沙替尼近3年，本次入院加用埃克替尼，聯用5 d后出現了發熱和肌肉骨骼游走性疼痛的癥狀?；颊唧w溫最高可達39.9 ℃，服用布洛芬后可降至正常。有相關文獻報道[2，8-10]，達沙替尼與埃克替尼均可引起發熱、肌肉骨骼疼痛的不良反應。該患者相關癥狀發生時間為服用?？颂婺岷?，根據不良反應評價標準初步分析，判定該癥狀可能與?？颂婺嵯嚓P。藥師建議停用埃克替尼，醫師采納建議?；颊哂诘?天停服?？颂婺?，第10天患者體溫恢復正常?；颊咴诎l熱期間除服用達沙替尼和埃克替尼外，同時使用了左氧氟沙星注射液以及祖卡木顆粒、美敏偽麻溶液，不能完全排除其他藥物引起的發熱。經隨訪，患者在2019年11月1日再次服用?？颂婺?25 mg，qd，5 d以后再次出現了發熱和肌肉骨骼疼痛的表現，10 d以后停用?？颂婺?，停藥第2天體溫下降，肌肉骨骼疼痛減輕。此次發熱時并未行抗感染治療，患者癥狀即緩解，因此判斷感染性發熱可能性較小。該患者兩次發熱和肌肉骨骼疼痛的癥狀均在服用埃克替尼后出現，停藥后好轉，基本可排除癌性發熱。綜合分析患者再次用藥后該不良反應復現，因暫不能完全排除是否由其他藥物和疾病引起，根據藥品不良反應關聯性評價標準，最終判定與?？颂婺岬南嚓P性為可能。

3.3藥物不良反應處置

3.3.1胸腔積液的處理 目前國內外有關達沙替尼導致胸腔積液不良反應的防范與處理多有報道，有研究[11]指出乙酰半胱氨酸可能抑制胸腔積液產生，患者于10月嘗試口服乙酰半胱氨酸片600 mg，bid，以期能緩解胸腔積液的產生。臨床藥師告知患者，若出現胸悶胸痛、呼吸困難等癥狀，需立即入院治療?；颊?1月再次出現大量胸腔積液，入院后給予注射地塞米松5 mg、胸腔引流[12]等處理。因目前暫無更好的辦法可以抑制達沙替尼引起的胸腔積液，且該患者之前曾服用伊馬替尼效果較好而未出現不良反應，藥師建議其將達沙替尼更換為伊馬替尼。伊馬替尼較少有引起胸腔積液的報道，也有研究[11]表明伊馬替尼發生胸腔積液的不良反應較達沙替尼更少，國內也曾有達沙替尼不耐受更換伊馬替尼未出現不良反應的報道[13]。患者更換藥物后未再出現胸腔積液。

3.3.2發熱、肌肉骨骼疼痛的處理 發熱和肌肉骨骼疼痛的不良反應是?？颂婺岢Ｒ姷牟涣挤磻?，該患者出現發熱和肌肉骨骼疼痛的癥狀后，使用抗菌藥物無明顯改善，且再次使用埃克替尼后出現了相同的癥狀。臨床藥師建議患者不再繼續使用?？颂婺?。由于阿法替尼通過P-gp代謝，對肝藥酶沒有抑制作用，對達沙替尼或伊馬替尼治療無影響，且有文獻報道[14-15]阿法替尼可以聯合達沙替尼治療肺癌，因此建議患者改為口服阿法替尼繼續治療。

3.4患者隨訪 經隨訪，患者于12月停用達沙替尼，更換為伊馬替尼；患者考慮費用問題，停用?？颂婺岷螅丛籴槍Ψ伟├^續用藥，CT顯示肺部腫瘤未有增大，腫瘤標志物較前未見升高。之后3個月內未再出現胸腔積液及胸悶、胸痛、心慌氣短、發熱、肌肉骨骼疼痛等癥狀，再次印證了患者在藥物治療過程中出現的胸腔積液很可能與達沙替尼相關，而發熱和肌肉骨骼疼痛可能與埃克替尼相關。

4 結束語

該患者慢性粒細胞性白血病合并肺腺癌，有突變靶點，可以使用靶向藥物進行治療，但在靶向藥物的選擇上存在一定的矛盾。出于藥物經濟學考慮，患者初始選擇了?？颂婺嶂委煼蜗侔?。達沙替尼和?？颂婺峋ㄟ^肝藥酶CYP3A4代謝，且都是該酶的抑制劑，兩藥可能有潛在的藥物相互作用。經分析，該患者出現的胸腔積液很可能與達沙替尼有關，發熱和肌肉骨骼疼痛很可能與埃克替尼有關。結合該患者臨床狀況及藥物特點，藥師建議將達沙替尼換成伊馬替尼，停止服用埃克替尼，及時緩解了患者的藥物不良反應。臨床藥師協助臨床醫生制定合理的給藥方案，提供精細的藥學監護，在確保藥物療效的同時關注藥物不良反應，提高了患者藥物治療的有效性與安全性。