1例妊娠期乳腺癌患者新輔助化療方案分析

王燕，桂玲

(1.三峽大學第一臨床醫學院&湖北省宜昌市中心人民醫院藥學部，宜昌 443003；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，也位居妊娠期惡性腫瘤之首[1]。妊娠期乳腺癌(pregnancy-associated breast cancer，PABC)的總發病率(2.4～7.3)/100 000[2]，且隨著女性平均初育年齡的推遲以及二孩政策全面開放導致高齡產婦的增加，我國PABC的發病率呈逐漸升高趨勢[3]。新輔助化療是在手術前首先進行全身化療，其后再進行手術和局部治療的方法，是乳腺癌患者常見的治療手段，也越來越多地被應用于PABC患者[4-5]。但由于妊娠期的特殊性，目前臨床上對于孕期行新輔助化療仍存在較多顧慮和爭議，如化療方案和化療藥物的選擇、化療劑量是否調整、輔助治療藥物選擇等，同時也給臨床藥師參與其治療決策提出了更大的挑戰。本文報道1例妊娠中期確診為乳腺癌的患者在孕期接受新輔助化療，臨床藥師結合文獻報道和循證學證據，從化療時機、化療方案選擇和化療藥物調整、化療劑量、止吐方案等進行分析和討論，并對患者的化療相關不良反應進行藥學監護，為此類特殊患者的臨床治療決策提供一定參考。

1 病例概況

患者，女，34歲，身高164 cm，體質量70 kg，體表面積1.80 m2，以“妊娠26周+3 d，發現左乳包塊2個月余”主訴入院。患者無意間發現左側乳腺外上象限包塊，外院行左乳腫塊穿刺：浸潤性導管癌(Ⅱ級)，脈管內可見瘤栓。入院體格檢查：卡氏評分80%，胸部對稱，左乳上象限(9-3點)可觸及大包塊，直徑約10 cm，邊界不規則，質硬，活動度差，左側腋窩可觸及腫大淋巴結，右側乳房未及腫塊。經胸部磁共振、乳腺及頸部彩超、腋窩淋巴結穿刺細胞學、病理學會診等確診為左乳浸潤性癌cT3N2M0雌激素受體(ER)(中等，60%+)，孕激素受體(PR)(中等，10%+)，Her-2(1+)，Ki-67(LI：40%)。產科超聲：單活胎，臀位，相當于孕29周0天，胎盤Ⅰ級，臍帶繞頸一周。心臟彩超及心電圖均無異常。既往史：10余年前行局麻下胸壁纖維瘤切除術；2009年行剖腹產手術。無家族遺傳史。否認食物藥物過敏史及煙酒史。

患者乳腺腫塊大，腋窩淋巴結轉移，無遠處轉移，為局部晚期乳腺癌，具有術前新輔助化療適應證。PABC采用蒽環類藥物聯合環磷酰胺化療具有相對充足的循證學依據，為患者適宜方案。向患者及家屬充分告知化療相關風險，患者及家屬表示知情同意并要求化療。在化療方案上，臨床藥師結合循證學證據、研究報道及患者病情，建議將多柔比星調整為表柔比星，醫生采納；在化療劑量上，臨床藥師查閱文獻資料分析認為采用非PABC相同化療劑量具有更多循證學證據支持，最終醫生考慮盡量減少化療對胎兒的可能危害，化療劑量調整為 90%標準劑量。患者安置中心靜脈導管后，于入院第5天行表柔比星聯合環磷酰胺化療[表柔比星81 mg·(m2)-1，靜脈滴注，第1天；環磷酰胺540 mg·(m2)-1，靜脈滴注，第1天；21 d為一周期]；預防嘔吐方案上，從孕期用藥安全性以及臨床證據充分性考慮，臨床藥師建議單用昂丹司瓊，化療期間密切監護患者胃腸道反應情況，醫生采納，給予鹽酸昂丹司瓊口崩片8 mg，po，q8 h，于化療前30 min開始舌下含服。患者化療期間無惡心嘔吐等不適，查血常規、肝腎功能均無明顯異常，于入院第8天出院。出院后患者無惡心、嘔吐等不適，精神、睡眠、飲食可，復查血常規、血生化均無明顯異常，B超示胎兒情況良好，繼續于孕周30周+4 d按原化療方案及止吐方案行第2周期表柔比星聯合環磷酰胺化療，過程順利。在妊娠33周+4 d，患者行剖宮產一活嬰，Apgar評分8～9分，一般情況好。

2 分析

2.1患者化療時機分析 患者診斷為左乳浸潤性癌 cT3N2M0，屬于ⅢA期；免疫組化ER(中等，60%+)、PR(中等，10%+)、Her-2(1+)、Ki-67(LI：40%)，根據2015年st.Gallen共識[6]，屬于luminal B(Her-2陰性)型。結合患者臨床分期及分子分型，根據2019.V3版美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌臨床實踐指南(以下簡稱NCCN指南)，該患者具有術前新輔助化療適應證；而患者入院時臨床孕周26周+3 d，屬于妊娠中期，此期能否行化療？化療對胎兒短期和長期有無影響？

臨床藥師查閱并收集相關循證醫學證據。①在化療必要性上：NCCN指南明確指出妊娠期乳腺癌患者全身化療的適應證與非妊娠期患者相同[7]，該患者乳腺腫塊直徑約10 cm，腋窩淋巴結轉移，無遠處轉移，具有新輔助化療適應證；此外，大樣本臨床研究顯示，妊娠期接受新輔助化療的PABC患者總生存率與非PABC無差異[4-5]，而接受輔助化療的PABC患者的預后比非PABC患者差(P<0.001)[5]；回顧性研究發現，對于≤35歲的年輕PABC患者，與延遲至分娩后治療相比，孕期治療干預具有改善患者總生存率的趨勢(78.7%比44.7%，P=0.068)[8]，鑒于此，從改善患者預后上考慮，該患者具有化療的必要性。②在化療時機及胎兒安全性上：妊娠早期化療胎兒先天性畸形發生率高達20%，為化療禁忌[9]；妊娠中期，胎兒各項重要器官已形成，現有數據表明，妊娠中晚期化療胎兒畸形率類似一般人群發生率[4]；產前接受化療的PABC患者分娩后幼兒(12～42個月)在早期認知、心臟或全身發育上與未接受化療組無明顯差異[10]，對長期(18個月～18歲)認知、心臟功能和聽覺發育上也無明顯影響[11]；另外，2013 版歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)指南(以下簡稱ESMO指南)中指出淋巴結陽性或有侵襲征兆(如luminal B型)的早期、激素受體陽性PABC患者建議從孕中期開始化療[9]；但對于妊娠35周后或計劃分娩前3周內的患者，NCCN指南指出不應進行化療，以避免分娩時可能出現的血液學并發癥[7]。鑒于此，本例患者具有明顯新輔助化療指征，入院時為孕中期，一般情況可，胎兒狀態良好，于孕27周開始行化療具有循證學依據。

2.2患者化療方案分析 NCCN乳腺癌指南推薦HER-2陰性乳腺癌患者新輔助化療方案主要包括蒽環類/環磷酰胺序貫紫杉類(AC/EC-T)、蒽環類/環磷酰胺(AC/EC)、紫杉類/環磷酰胺(TC)和環磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶(CMF)。患者目前妊娠中期，哪種方案對胎兒安全性更好，更具有充足的循證學證據？臨床藥師查閱國內外文獻，總結如下：①含蒽環類化療(AC/EC)：為目前妊娠期乳腺癌孕期化療研究和應用最多的方案之一，研究顯示含蒽環類藥物化療后未出現明顯新生兒并發癥以及與化療藥物暴露有關的毒性或健康問題[4]，也未增加新生兒遠期(9.3～29.5歲)心臟毒性風險[12]，為ESMO指南推薦的首選化療方案；②含紫杉類化療(AC/EC-T、TC)：回顧性研究顯示孕期接受紫杉類為基礎化療未增加胎兒或母體并發癥的風險[13]，ESMO指南推薦當有使用紫杉類臨床指征或蒽環類為禁忌時，建議孕期使用紫杉類化療[9]；③CMF：用于妊娠中晚期化療的臨床報道較少，循證學證據相對不足，ESMO指南未推薦。以上資料顯示含蒽環類化療方案的循證學證據相對充足。該患者心臟彩超和心電圖均無異常，既往無心血管疾病史，無使用蒽環類藥物禁忌，在患者及家屬充分知情同意下，采用蒽環類藥物為基礎的化療方案相對適宜。

在具體化療方案的選擇上，NCCN指南建議氟尿嘧啶/多柔比星/環磷酰胺(FAC)方案[7]；而ESMO指南指出多柔比星/環磷酰胺(AC)、FAC、表柔比星/環磷酰胺(FEC)和EC化療方案間并無明顯偏好，建議根據非妊娠情況下當地實踐進行選擇[9]。最終，結合指南、臨床經驗以及患者情況，醫生和臨床藥師確定采取兩藥聯合的化療方案。在多柔比星和表柔比星的選擇上，臨床藥師查閱國內外文獻：①多項臨床研究顯示以兩者為基礎的方案在妊娠中期和晚期化療并未顯示不同的妊娠結局[14-15]；系統回顧性綜述也顯示表柔比星和多柔比星在妊娠中期和晚期使用導致不良結局的比例相似[16]；②動物實驗研究表明兩者均具有較低的胎盤轉移率[17]；③在代謝途徑上與多柔比星不同的是，表柔比星及其代謝產物在肝臟可與葡萄糖醛酸結合，而加快在人體內的代謝和排泄，半衰期相對較短[18-19]，而結合反應的催化酶尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶在人胎盤中也有較高表達[20]，可能進一步加速表柔比星在妊娠期的排出；④對于非妊娠期乳腺癌患者，表柔比星比多柔比星具有更少的全身和心臟毒性作用[21-22]。鑒于以上研究，臨床藥師分析認為，表柔比星和多柔比星在妊娠中晚期使用均具有循證學證據，但結合藥動學及毒副作用考慮，表柔比星相對適宜。另外，對于不良反應相對較少的多柔比星脂質體制劑，一項人胎盤灌注模型研究顯示pH敏感性多柔比星脂質體具有與多柔比星相似的胎盤穿過率，而聚乙二醇多柔比星脂質體未穿過胎盤且不在胎盤組織中積聚[23]，但目前筆者未見其脂質體制劑在妊娠期應用的臨床研究報道，缺乏相關證據。最終，醫生采納臨床藥師建議，將多柔比星調整為表柔比星，化療方案最終確定為表柔比星聯合環磷酰胺(EC)。

2.3患者化療藥物劑量分析 中國臨床腫瘤學會《乳腺癌診療指南》推薦的EC方案標準劑量為表柔比星90 mg·(m2)-1(第1天)和環磷酰胺600 mg·(m2)-1(第1天)，每21 d為一個周期。對于PABC患者妊娠期化療，是否進行化療劑量調整或改變化療周期間隔，目前仍存在一定爭議。

妊娠期間，孕婦血漿容量、血漿白蛋白濃度、表觀分布容積、CYP450酶活性等不斷發生變化，可影響化療藥物動力學及血藥濃度。研究顯示孕期接受表柔比星化療的PABC患者，AUC及Cmax比非妊娠患者分別下降8.2%和7%，其原因可能與孕期CYP3A4酶活性增加有關，建議劑量增加8.0%，而不應預先減少劑量[24]。但另有觀點認為妊娠期代謝酶活性增加并未顯著改變蒽環類藥物的暴露量，且按體表面積計算也導致非妊娠患者間存在較大變異，劑量增加也可增大對母體和胎兒的潛在傷害，建議按非妊娠患者標準劑量足量給藥(根據當前體質量計算體表面積)，且不應增加治療間隔[25]。ESMO指南也建議按非妊娠患者相同原則化療[9]。此外，另有研究顯示PABC患者接受劑量密集化療(每2周一次標準劑量)與常規化療(間隔至少3周)相比，未增加胎兒或母親并發癥的風險[26]。鑒于以上研究，臨床藥師分析認為在更多證據出現之前，采用非PABC相同化療劑量(即根據實際體表面積)具有更多循證學證據支持，而減少化療劑量無明顯依據；在化療周期間隔時間上，劑量密集型化療用于PABC仍需更多臨床研究數據支持。

2.4止吐方案分析 根據《腫瘤治療相關嘔吐防治指南(2014版)》，EC方案具有高度催吐風險(嘔吐發生率>90%)，推薦5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+ NK-1受體拮抗劑±勞拉西泮±H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑。5-HT3受體拮抗劑中昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊等均為FDA妊娠B級，但目前妊娠期止吐證據最多的為昂丹司瓊，其他藥物的相關研究偏少。2013年《新英格蘭雜志》報道的一項大樣本研究顯示，昂丹司瓊與自然流產、出生缺陷、早產、低出生體質量等風險增加無關[27]；但昂丹司瓊有增加心臟QT間期延長潛在風險，應注意用藥劑量并監護心臟功能及電解質。地塞米松(妊娠C級，孕早期D級)具有較好的胎盤傳遞性，動物實驗顯示地塞米松可影響胚胎的骨骼發育，在孕期使用存在潛在的致畸風險[28]，但產前使用可促進胎兒肺成熟。NK-1受體拮抗劑阿瑞匹坦屬于妊娠B級，但目前相關研究數據缺乏，不能排除胎兒風險。勞拉西泮為D級，對胎兒有危害性，為孕期禁用。動物試驗和臨床研究均表明H2受體拮抗劑雷尼替丁、法莫替丁、西咪替丁(妊娠分級均B)導致出生缺陷的可能性很低，其中雷尼替丁被認為首選藥物[29]。質子泵抑制劑可能具有肌肉松弛作用，孕期應避免使用[25]。該患者無心血管病史，心臟彩超和心電圖無異常，適宜選用昂丹司瓊預防惡心嘔吐；目前為妊娠中期，地塞米松、阿瑞匹坦、勞拉西泮均不建議使用；患者無胃部疾病，不具備使用抑酸藥的指征。

2.5化療相關不良反應監護 為避免蒽環類藥物可能外滲所致的局部皮膚及軟組織壞死，患者化療前行中心靜脈導管置管，考慮孕期新陳代謝加快而皮膚多汗，囑咐患者及護士注意置管側皮膚及肢體情況，加強貼膜及導管的維護，以防感染發生。患者化療方案具有高致吐風險，單用昂丹司瓊預防出現胃腸道反應的風險較大，化療期間應密切監護；此外，應密切監護化療藥物所致的骨髓抑制、心臟毒性、泌尿系統異常等不良反應，定期復查血常規、心電圖、心臟彩超、尿常規等；密切監護胎兒狀態。表柔比星、環磷酰胺及昂丹司瓊均可通過CYP3A4酶代謝，囑患者化療期間應避免食用葡萄柚或含葡萄柚的飲料，以免發生藥物相互作用而影響療效。

3 討論

流行病學研究顯示，與非妊娠期乳腺癌(non-pregnancy-associated breast cancer，NPABC)相比，PABC患者HER-2過度表達、激素受體陰性率以及T3-T4原發性腫瘤診斷可能性約為NPABC患者的2倍[29]。在預后上，AZIM等[30]對30項研究進行Meta分析顯示PABC患者與NPABC患者相比，死亡風險和復發風險均顯著增高；另有報道指出在妊娠期診斷為乳腺癌患者的總生存率與NPABC相似[31]，而患者群體和治療方法的異質性，可能是導致各項研究結果差異性的主要因素[29]。

本例患者于妊娠中晚期行表柔比星聯合環磷酰胺化療。蒽環類藥物已成為目前PABC化療主要藥物，研究顯示表柔比星和多柔比星均為P-糖蛋白(P-gp/MDR1)，ABCB1的底物，而P-gp在母體胎盤中高表達，其外排功能可減少藥物經胎盤轉移[16]；VAN等[17]通過狒狒妊娠模型檢測出表柔比星和多柔比星均具有較低的胎盤轉移率(4.0%～8.7%)，驗證了此類藥物在妊娠期應用的可能性。另外，臨床前研究顯示環磷酰胺的活性代謝產物4-羥基環磷酰胺在胎仔血漿和腦脊液中的濃度分別為母體濃度的25.1%(n=3)和63.0%(n=1)[17]，顯示較高的胎盤轉移率。雖然目前臨床研究未顯示明顯的嬰兒短期和長期生長及發育異常，但此類化療方案在妊娠期應用對胎兒是否存在其他未知的潛在影響，仍需更為長期和系統的監測和隨訪。

此外，在乳腺癌新輔助化療常用藥物中，紫杉類藥物同樣為P-gp底物，具有較低的胎盤轉移率(<2%)[32]，也被推薦用于PABC患者，但該類藥物需預防性使用地塞米松等抗過敏藥，可能增加胎兒藥物暴露風險，在臨床決策時應注意趨利避害。鉑類藥物幾乎完全通過胎盤轉移(>55%)[33]，不推薦用于妊娠期化療[9]。對于HER-2陽性患者，曲妥珠單抗在孕期經胎盤轉移逐漸增多，可增加繼發性羊水過少的高風險，應推遲至分娩后使用[9]。

在輔助治療方面，除預防惡心嘔吐外，骨髓抑制及心臟毒性的防治在乳腺癌化療中亦為常見。粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)妊娠分級為C級，研究顯示孕期使用G-CSF在早產、出生體質量、白細胞計數和先天畸形上與對照組均無顯著差異，但其孕期安全性數據有限，需明確了其潛在益處明顯大于胎兒潛在風險時才可使用[29]。右丙亞胺為預防蒽環類藥物心臟毒性的有效藥物，妊娠分級為D，在動物實驗中顯示明顯的胚胎毒性和致畸作用，目前未有妊娠期使用的相關報道。

4 結束語

本文以妊娠期乳腺癌患者在孕中晚期行新輔助化療為例，臨床藥師結合目前國內外相關研究數據，從循證學方面對患者的化療時機、化療方案、化療劑量以及止吐藥物選擇進行分析，并對化療相關不良反應進行藥學監護，最后以該病例為依托，進一步對妊娠期乳腺癌的化療藥物選擇以及輔助治療藥物孕期安全性等問題進行詳細討論。妊娠期乳腺癌孕期化療在臨床已越來越常見，但由于涉及胎兒安全性、患者治療有效性、預后、遠期影響等諸多方面問題，化療過程中藥物治療決策尤其關鍵，需要臨床藥師積極參與，從循證學出發，為臨床醫師提供藥物治療建議，優化用藥方案，為患者治療及胎兒安全性提供更大的保障。