肺腸型腺癌研究進展

韋祖游 鄧靜敏

廣西醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，南寧530021

2018年全球腫瘤統計分析顯示肺癌發病率居腫瘤首位，肺癌已成為全球癌癥相關死亡的最主要原因[1]。根據組織病理學，肺癌可分為非小細胞肺癌 (non-s mall cell lung carcino ma，NSCLC)和小細胞癌。肺腺癌屬于NSCLC，是肺癌最常見的組織學類型，具有多種組織病理學亞型，肺腸型腺癌 (pul monar y enteric adenocarcino ma，PEAC)是其中一種少見的特殊變異亞型，其原發于肺，病理卻表現為腸道來源或腸道組織學特征。迄今為止，PEAC的病例報道多數為個案，尚無大宗病例研究。為提高對PEAC的認識，減少漏診、誤診，現將PEAC 研究進展綜述如下。

1 肺腸型腺癌的定義

Tsao等[2]于1991年首次報道了1例具有腸型分化特點的原發性肺腺癌，并命名為肺腸型腺癌；2011年公布的肺腺癌國際多學科分類中，首次將腸型腺癌列為肺腺癌的病理亞型[3]。最新WHO (2015)肺腫瘤組織學分類，正式將PEAC列為肺腺癌的組織學變型[4]，定義為組織學上與結直腸腺癌相似的一類原發性肺腺癌，當腸型分化成分＞50%時，可診斷為PEAC。

2 肺腸型腺癌發病機制研究進展

肺癌起源于呼吸道上皮細胞，2018年Miyaoka等[5]提出PEAC可能由傳統肺腺癌轉化形成。此前也有文獻報道鼻、咽喉、舌、胃等部位的腸型腺癌[6-9]，有學者認為發生于鼻、咽喉的腸型腺癌有可能來源于呼吸道上皮細胞的腸型轉化[10-13]，推測PEAC也存在此種可能。

呼吸系統和消化系統的大部分器官起源于內胚層形成的原始消化管，呼吸系統發育最初的變化是前腸前段腹側局部區域表達Nkx2-1基因，隨后此區域內出現2個原始肺芽。而前腸背側則表達Sox2基因，此區域將發育為食管。Nkx2-1的激活對呼吸系統祖細胞的分化、氣管和食管分離以及原始肺芽的形成發揮著重要作用。Nkx2-1的缺失可引起腹側Sox2的異位表達，導致前腸分離失敗，并呈現食管特征[14-15]，PEAC具有與結直腸癌相似的形態學和免疫組織學特征，Nkx2-1缺失導致前腸分離失敗并呈現食管特征或許是PEAC 的潛在發病機制，但目前缺少相關的研究報道。

此外有研究發現鼻竇腸型腺癌的發生與職業暴露于硬木和皮革粉塵有很強的相關性，使用硬木的家具行業發病率最高，尤其是山毛櫸和橡木[16]。推測硬木粉塵暴露史可能是PEAC發病的危險因素之一。

3 肺腸型腺癌病理學研究進展

PEAC大體形態與普通型肺腺癌類似，腫瘤呈結節狀或分葉狀，大小不等，境界尚清，切面灰白、灰褐或灰黃色，質中或偏硬，部分腫瘤伴壞死，部分可見臟層胸膜凹陷。

鏡下，PEAC形態類似于結直腸腺癌，呈不規則腺樣、篩狀或管狀乳頭狀，分化差時呈實性巢團狀，腺腔內常見粉塵樣壞死物及明顯的核碎裂，癌細胞呈高柱狀、假復層排列，胞質豐富嗜酸性，可見刷狀緣；胞核呈柱狀或卵圓形，深染或空泡狀，核仁明顯，核分裂象易見。PEAC 具有很強的組織學異質性，常混合有其他肺腺癌組織學亞型成分，如沿肺泡壁生長的貼壁型為主的亞型等[3]。

大部分原發性肺腺癌陽性表達CK7、TTF-1、Napsin A，而腸型分化相關標記為陰性。PEAC亦可表達CK7、TTF-1、Napsin A，約50%的PEAC 病例TTF-1和CK7呈一致性表達，但也有少數PEAC病例CK7呈陰性[5]。

PEAC除了表達肺腺癌常見的免疫表型外，一般還至少表達1 種腸型分化標記 (CDX-2、CK20、MUC2、Villin、SATB2等)，這是PEAC 的重要特征，其中CDX2+與易感基因突變發生率低、T MB高等獨特的遺傳特征相結合可作為PEAC臨床鑒別診斷的重要補充信息，具有較高的敏感度和特異度[17]，Villin (絨毛蛋白)作為胃腸道腺癌的標志物，在肺腺癌中很少發現表達，但在某些PEAC中卻呈陽性表達[18]，故有助于PEAC的鑒別診斷；SATB2(特異AT 序列結合蛋白2)是可靠的腸分化標志物，一般認為PEAC 不表達SATB2，但亦有研究報道SATB2 在CK7陰性PEAC病例中可呈陽性表達[19]。

普通型肺腺癌最常見的基因突變是EGFR 突變，其他突變主要包括ALK 融合基因突變、ROS1 融合基因突變等，KRAS突變很少見；而PEAC 以KRAS 突變最為常見，很少有EGFR、BRAF 和ALK 基因發生異常，KRAS突變的發生率在亞洲和非亞洲PEAC 患者中也存在差異(22% 比60%)，KRAS 是 PEAC 最 重 要 的 突 變 基因[17-18，20-22]。需要注意的是，在CK20 和CDX-2 陰性表達的PEAC中，EGFR 比KRAS突變率高[23]。

4 肺腸型腺癌臨床特征

PEAC在中老年、病灶較大的患者和晚期患者中發生率更高[18，23]，且男性多見，而普通型肺腺癌發病率女性略高于男性。有文獻報道，PEAC 好發于吸煙患者[24]，亦有文獻報道非吸煙者更易患PEAC[25]，吸煙是否為PEAC 的危險因素尚需要進一步研究。

PEAC的臨床癥狀與普通型肺腺癌相似，主要包括咳嗽、咳痰、痰中帶血、氣促、胸悶、聲嘶等，部分患者伴胸背部的持續疼痛。研究發現PEAC 中淋巴結轉移率高于普通型肺腺癌；此外，PEAC中臨床分期Ⅲ/Ⅳ期的患者比例比普通型肺腺癌高，通過分析既往的報道[26-27]，不難發現PEAC的臨床分期通常較晚，由此提示臨床早期診斷的重要性。

PEAC影像學表現與浸潤性肺腺癌類似，胸部X 線或CT 上大多表現為肺部占位性病變，主要為實性結節或磨玻璃結節，可見分葉、毛刺、支氣管充氣征，伴/不伴肺門、縱隔淋巴結腫大，好發右肺，常位于肺周邊；另有報道PEAC胸部CT 表現酷似肺炎[28]。

與PEAC 相關的腫瘤標志物包括癌胚抗原(carcinoembr yonic antigen，CEA)、CA199、CYFRA21-1和NSE等，CEA、CA199是對腸道惡性腫瘤特異性較高的腫瘤標志物，胃腸道惡性腫瘤的血清中CEA、CA199值明顯升高；CEA 作為一種廣譜腫瘤標志物，在肺癌的血清中也有升高，其中肺腺癌的血清CEA 升高尤為明顯；而CYFRA21-1和NSE是對肺癌相對敏感和特異的腫瘤標志物；研究表明PEAC 血清CEA 和CA199值升高明顯，顯著高于普通型肺腺癌，但跟肺轉移性結直腸癌相比較差異無統計學意義，而PEAC 的CYFRA21-1和NSE 升高并不明顯[17-18，23]。

5 肺腸型腺癌的診斷

國際上尚無權威的PEAC 診斷標準，目前學術界較為公認的診斷依據概括起來有三點：(1)臨床表現以呼吸道癥狀為主；(2)原發于肺的腺癌；(3)病理提示腫瘤腸型分化成分＞50%，表達或不表達腸道標志物。

根據2011 年國際肺癌研究協會發表的肺腺癌分類標準[3]，當肺腺癌滿足腸型分化成分超過腫瘤總體的50%，且至少表達一種腸道標志物，并排除腫瘤來源于胃腸道后，可診斷為PEAC。但在最新的WHO (2015)肺腫瘤組織學分類中，將PEAC定義為組織學上與結直腸腺癌相似的一類原發性肺腺癌，其腸型分化成分超過腫瘤總體的50%，不需要滿足至少表達一種腸道標志物的標準[4]。值得注意的是，既往有關PEAC的很多研究并沒有證據表明腸型分化率＞50%，此外，CT 或超聲引導下的細針穿刺活檢獲得的樣本量有限，故50%的標準尚需考量。

最新研究表明，分子學的應用有助于PEAC 的診斷[29]，該研究使用基于捕獲的靶向測序研究了PEAC 和肺轉移性結直腸癌 (metastatic colorectal cancer of the lung，MCRC)相關的分子特征，發現PEAC 與普通型肺腺癌表現出相似的突變譜，顯示出不同于MCRC 的獨特特征，該研究將免疫組織化學標記和遺傳標記進行整合，以經典的NSCLC驅動基因，包括ERBB2、EGFR、ALK 和BRAF，作為輸入變量，存在NSCLC驅動突變的患者被分為PEAC組；沒有NSCLC 驅動基因突變的患者被分為MCRC 組。分為PEAC 組的患者根據APC 基因的狀態進一步分組，APC突變患者被歸為MCRC 組，野生型APC 患者仍屬于PEAC組，準確率為97%。未來的診斷模型可能會從傳統的組織病理學診斷轉向基于二代測序法的組織病理學診斷，其中分子學特征將在臨床決策中發揮關鍵作用。

6 肺腸型腺癌的鑒別診斷及其研究進展

6.1 肺腸型腺癌與普通型肺腺癌的鑒別 在形態學上，雖然普通型肺腺癌常有腺管狀、乳頭狀或篩狀結構，但瘤細胞極少呈高柱狀假復層排列，瘤細胞多呈圓形或卵圓形，細胞核類圓，壞死雖可見但粉塵狀核碎裂少見。

免疫表型方面，PEAC 與普通型肺腺癌都可以表達CK7、TTF-1、Napsin A 等。但普通型肺腺癌不表達腸型分化的免疫標志物CDX2、CK20、MUC2等。

分子學方面，目前的研究表明PEAC 主要以KRAS突變為主，而普通型肺腺癌以EGFR 突變多見[17-18，20-22]。

6.2 肺腸型腺癌與肺轉移性結直腸癌的鑒別 PEAC 與肺轉移性結直腸癌均好發于中老年人，兩者在年齡、性別、吸煙史方面差異均無統計學意義[18，29]。PEAC 一般只累及單一的病變器官，而肺轉移性結直腸癌常伴結直腸癌，患者除有呼吸系統疾病的臨床表現，還同時有消化道異常的癥狀，診斷為肺轉移性結直腸癌時，多數器官已發生淋巴結的轉移。

PEAC與肺轉移性結直腸癌在形態學上相似度很高，但肺轉移性結直腸癌顯示組織學的單一性，除腺管狀排列外，無其他組織學亞型，且在發生轉移的肺組織中，腫瘤組織邊界清楚，通常不累及癌旁正常肺結構。

此外，在免疫表型方面，肺轉移性結直腸癌中CK7、TTF-1、Napsin A 等免疫標記通常呈陰性。目前的研究結果表明，β-catenin、cadherin-17 和SATB2 是有用的區分PEAC和肺轉移性結直腸癌的免疫組織化學標記。與肺轉移性結直腸癌相比，PEAC具有更高的CK7表達和更低的CDX2、β-catenin、cadherin-17 及SATB2 表達，β-catenin、Cadherin-17和SATB2聯合應用或可作為PEAC 和肺轉移性結直腸癌鑒別診斷的潛在最佳標志物[19，30]。

在分子學方面，最新的研究提出DNA 甲基化圖譜能夠可靠地區分PEAC和肺轉移性結直腸癌[21]，另有研究發現PEAC與普通型肺腺癌表現出相似的突變譜，顯示出不同于肺轉移性結直腸癌的獨特特征[29]，通過檢測基因突變有助鑒別PEAC與肺轉移性結直腸癌，但該研究結果存在著明顯的局限性，該方法并不適用于不發生基因突變的PEAC。

7 肺腸型腺癌的治療進展

PEAC作為一種少見的肺腺癌組織學變型，目前主要的治療原則同普通型肺腺癌，但亦有其特殊性。

2015年Garajová等[31]確定了PEAC的mi RNA 譜與普通型NSCLC 的mi RNA 譜相類似，但與結直腸癌不同。NSCLC化療方案可以控制PEAC，部分PEAC 患者已被證實在鉑類藥物和培美曲塞聯合應用中獲益，而結直腸癌的治療方案卻沒有效果。

有學者提出聯合抑制DDR1 和Notch 信號可能是KRAS突變型肺腺癌的有效靶向治療[32]，另一項研究結果則為曲美替尼聯合FGFR1 抑制劑治療KRAS突變型肺癌提供了強有力的機制支持[33]。推測KRAS突變的PEAC亦可能有類似結果，但尚需進一步研究證實。

對于NSCLC，高CEA 水平 (≥20μg/L)是EGFR 突變患者靶向治療獲益的獨立陽性預測因子，PEAC 卻與之不同。雖然PEAC的CEA 水平顯著高于普通型肺腺癌，但其EGFR 突變率極低，遠低于KRAS突變率，在臨床上相當于在PEAC中無法使用酪氨酸激酶抑制劑，因此有研究提出PEAC使用EGFR 酪氨酸激酶抑制劑可能是不合理和無效的[17]。

2019年 《中國臨床腫瘤學會 (CSCO)原發性肺癌診療指南》[34]推薦免疫抑制劑如帕博利珠單抗作為Ⅳ期無驅動基因、非鱗癌NSCLC 的一線治療方案，PD-1、T MB、MMR 突變是與檢查點阻斷免疫治療反應相關的預測標志物，高PD-1、T MB的NSCLC患者更易受益于免疫抑制劑治療。有學者研究發現PEAC 高表達PD-1，且T MB 水平明顯高于普通型肺腺癌，因此提出PEAC 患者有可能受益于免疫檢查點抑制劑治療[17，35]，然而這種新穎的治療方法是否對PEAC患者安全且有效，有待深入研究，還需要更多的臨床試驗證實其可行性。

由于PEAC臨床報道少，隨訪困難，缺少大數據分析，目前其預后、生存率及中位生存期尚無共識，還需要大量病例研究及更多的隨訪數據。

PEAC發病率很低，臨床少見，診斷困難，發病機制尚未完全明確，目前無特效治療方案，因此臨床上仍需積累更多的病例進行更加深入的研究，以加深對本病的認識，從而更好的診療此病，提高PEAC 患者的生存率，提升生活質量。

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