非酒精性脂肪性肝病綜合診療模式

肖倩倩 王夢雨 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)作為一種慢性、進展性肝臟疾病，是全球慢性肝病的首因。若不及時治療，非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)可演變為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、進展性肝纖維化，最終導致肝硬化、肝癌甚至死亡。據估計，NAFLD影響全球25%的人口，其中約20%的患者會進展為NASH。然而至今可靠的流行病學資料仍非常缺乏。NAFLD是與胰島素抵抗和代謝性炎癥相關的全身多系統疾病的重要組分成部分。NAFLD患者主要死因依次為心血管疾病、肝外惡性腫瘤、2型糖尿病以及慢性腎病和肝臟相關并發癥。NAFLD導致患者與健康相關的生活質量受損，并與巨大的經濟負擔和醫療保健支出有關。

盡管NAFLD對醫療衛生系統的臨床需求日益增加，但至今鮮見行之有效的以NAFLD患者為中心的診療模式的設計和研究報道，許多醫療衛生機構并無NAFLD診療路徑，即使有也往往沒有進行良好的標準化設計。2021年，在歐洲肝病學會基金會的幫助下，全球200多位脂肪肝專家在線上討論理想的NAFLD診療模式。現就NAFLD綜合醫療模式文新進展作一介紹。

在英國諾丁漢，研究人員開發了一個社區路徑來識別肝臟疾病，對其進行評估和危險分層，將滿足相應標準的NAFLD患者轉診至二級醫院進行進一步的評估[1]。在英國牛津郡、卡姆登伊斯靈頓，醫療模式由肝病專家和當地臨床專家小組協作制定，初診醫院根據危險分層識別進展期肝病高危患者并將其轉診至多學科代謝肝病診所，通過改變生活方式和醫療干預措施管理NAFLD患者[2-3]。在英國東北部的紐卡斯爾，自2014年起就實施了肝功能生化指標異常患者的轉診模式，包括在轉診至二級醫院前先通過肝纖維化-4 (FIB-4)評分或NAFLD纖維化 (NFS)評估[4]。以上四種醫療模式均提供了具體醫療模式和危險分層方法的詳細總結，主要目的是識別高危患者并指導臨床決策。在美國，辛辛那提兒童脂肪性肝炎中心為NAFLD兒童提供飲食和運動建議的多學科管理項目。患者每3個月與消化內科醫師、護士和營養師會面，初次為60 min咨詢以設定個體化治療目標，以后每次30 min咨詢以監測疾病進展并制定相應的干預措施，必要時進一步轉為強化減肥計劃[5]。英國伯明翰NAFLD診所，為NAFLD患者提供個體化的飲食和生活方式建議以幫助患者每月減重1～2 kg，還為合并糖尿病患者提供血糖控制建議[6]。由于及時接受長程抗病毒藥物治療，獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染患者的平均壽命延長，合并肥胖、血脂異常、NAFLD、糖尿病、心血管疾病、骨質疏松癥、維生素D缺乏等代謝并發癥風險增加。在英國，米爾頓-凱恩斯醫院為合并代謝并發癥的HIV感染患者提供服務，患者可面對面咨詢代謝病專家和營養師[7]。

這些研究論文都關注了四個重要問題：NAFLD患者需要提供什么樣的醫療服務？應該在哪里提供這些醫療服務？應該由誰來提供這些醫療服務？不同醫療機構之間及其內部如何協調和整合這些醫療服務？最后將現有的七種醫療模式綜合嵌套成“什么(What)、哪里( Where)、o誰(Who)和如何(How)”等關鍵問題的八條推薦建議[8]。這些推薦建議及文獻解讀“Expert Recommendation: Defining comprehensive models of care for NAFLD”，經過Aithal，Powell和范建高三位專家評審后，2021年6月25日被Nat Rev Gastroenterol Hepatol雜志接受和在線發表。無疑這些重要的推薦意見將有助于國家和地區的政策制定者和臨床醫生設計和實施NAFLD的醫療模式，以滿足廣大患者日益增加的對良好醫療實踐的需求。

目前NAFLD的臨床管理方面存在許多空白。鑒于其與許多慢病關聯密切且常合并存在，NAFLD患者有可能從多學科診療模式中獲益。然而，普通人群和非肝病專科醫生對NAFLD的認知度較低。至今NASH的分級、纖維化分期以及NAFLD的明確診斷仍依賴于肝活檢，而這種侵入性手段難以在基層醫院(初級醫療機構)普及。此外，NAFLD患者缺乏明顯的癥狀，通常會延誤診斷，許多患者首診時肝病已發展至預后較差的晚期階段。盡管目前全球除了印度以外還沒有國家和地區批準了專門用于治療NASH肝纖維化的藥物，但是大量研究證據表明改變生活方式的非藥物治療可有效阻止肝臟疾病進展，如能在NAFLD早期階段實施甚至可使脂肪性肝炎完全緩解。

盡管2006年至今世界胃腸病學組織、歐洲、亞洲以及美國、中國等許多國家和地區都發布了NAFLD臨床管理指南，但是在許多醫療衛生機構中并無路徑用于篩查與發現病人并將其轉至醫生診療。即使在有NAFLD診療路徑的地方，也往往沒有良好的標準化診療方案。此外，為NAFLD患者提供服務的信息以及如何在醫療衛生系統中協調和整合服務的信息仍然很少。因此，無論在醫療衛生機構內部還是在不同等級的醫療衛生機構之間，未被同質化和協同化處理的NAFLD患者的預后轉歸差異迥異。

為了改善廣大NAFLD患者的預后，有必要加強對如何有效和高效提供以NAFLD患者為中心的個體化診療流程的制定及推廣使用。每個診療模式都是基于特定醫療環境的診療框架，概述了如何在各級診療機構管理NAFLD患者。政策制定者和醫療衛生工作者應首先建立針對不同階段的NAFLD患者的多學科診療模式。類似的工作在改善丙型肝炎患者的醫療服務方面已取得成功。

為了在未來幾年內改善NAFLD的臨床管理流程，Lazarus等專家推薦的《非酒精性脂肪性肝病綜合診療模式》參考了相關研究結果并多次征求全球200余位專家的意見，為決策者、醫務衛生工作者以及其他利益相關者制定了8條具體推薦意見：(1)明確基于評估患者NAFLD分期、合并癥以及最佳健康結局的個體化診療路徑；(2)制定非侵入性檢查方法篩查和診斷NAFLD特別是肝纖維化的指南；(3)制定與NAFLD的疾病分期相關的患者治療策略指南；(4)無需肝病專科醫生治療的早期NAFLD(單純性脂肪肝或無顯著肝纖維化的NAFLD)患者，需由基層醫療機構或全科醫生診治以預防疾病進展；(5)闡明并定義初級、二級和三級醫療機構之間的作用和互動；(6)建立可以兼顧治療NAFLD及其常見合并癥的聯合門診；(7)定義負責管理患者的多學科團隊的組成和結構；(8)建立有效的系統來協調和整合整個衛生保健系統的照護。

NAFLD給醫療衛生系統帶來巨大負擔。《非酒精性脂肪性肝病綜合診療模式》聚焦現有的7種NAFLD綜合診療模式(其中6種來自英國、1種來自美國)，強調了對這一臨床問題關注度的不足；通過專家推薦意見對這7個范例進行了補充說明，并且通過廣泛的文獻復習提出了對醫療機構及利益相關者的8條具體推薦意見。這8條建議并不是一個行動清單，而更像是一個為醫生和政策制定者在尋求如何改善NAFLD診療流程及預后搭建的示范框架。因此，推薦意見的框架有助于展示各個建議運作時的關聯性，但需要注意的是這些建議并不互相排斥，也并不是按時間順序排列的，而需要被視為一個整體。8項推薦意見詳細說明了患者需要什么醫療服務，應該在哪里和由誰提供這些服務，以及如何在醫療衛生系統內部協調完善診療流程。這些建議有助于填補當前NAFLD醫療模式的空白，并滿足NAFLD患者日益增加的對良好醫療實踐的需求。推薦意見的13位專家認識到現有證據的局限性，建議隨著對NAFLD患者診療中臨床結局的影響和不同診療方法成本效益等的深入認識，需要不斷對這8條建議進行審查和更新。然而，鑒于NAFLD日益流行現狀和至今仍然較低的確診率，醫療衛生系統需改進措施以確保高效為患者提供醫療照護，并有效處理NAFLD患者不斷惡化的疾病狀況，減少其對患者健康的不良影響。