白細胞介素-18 與疾病的研究

單 昕，艾迎春

（佳木斯大學附屬第一醫院消化二病區，黑龍江 佳木斯 154002）

白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）為一種細胞因子，最初命名為IFN-γ 誘生因子（IFN-γinducing factor，IGIF），是由生物學上無活性的pro-IL-18 經蛋白水解作用才能變為具有生物活性的成熟形態。pro-IL-18 或pro-IL-1β 的切割主要取決于NLRP3 炎性小體中細胞內半胱氨酸蛋白酶Caspase-1 的作用，研究發現成熟的IL-18 有多種生物功能，可誘導Th1 細胞產生IFN-γ 的因子，但在IL-12 存在的情況下，它也作用于非極化T 細胞、NK 細胞、NKT 細胞、B 細胞、DC 和巨噬細胞產生IFN-γ，IFN-γ 繼而激活巨噬細胞以產生炎性細胞因子。而當不具有IL-12，但具有IL-2 的IL-18 誘導CD4+NKT 細胞，NK 細胞產生Th2 細胞因子，如IL-4，IL-9，IL-13 等，甚至誘導形成Th1 細胞。此外，具有IL-3 的IL-18 誘導肥大細胞和嗜堿性粒細胞產生IL-4 和IL-13。IL-18 還可以直接激活巨噬細胞以誘導趨化因子分泌，而NK 細胞則可以誘導IFN-γ 分泌或刺激穿孔素和FasL 介導的細胞毒性[1，2]。在不同生物環境下IL-18 表現出不同的生物學效應，在不同疾病中可能也存在著不同的生物學效應及不同的作用機制，因此，在不同的疾病中通過對IL-18 的檢測及調控，有可能為臨床疾病的診療提供新的方向。

1 IL-18 與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者數量的不斷增長影響著全世界人們的生活。因缺乏能準確代表COPD 各個臨床表現的連貫動物模型，對人類臨床試驗很有幫助的體外數據，存在著很大的挑戰[3]。目前對于IL-18 與COPD 的研究表明[4]，在嚴重的COPD 中，已經證明與肺淋巴樣聚集物相關的IL-18會驅動IFN-γ 的產生，從而導致Th1 反應的發生。也有研究發現[5]，與健康的非吸煙者相比，COPD、哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（ACO）和哮喘患者的血清IL-17，IL-18 和TNF-α 均升高，這表明這些細胞因子可能參與了上述阻塞性肺疾病的全身炎癥的發展機制，但在小鼠體內的相關性血清中，僅在ACO患者中允許使用IL-18 作為肺受損程度的潛在標志。對于動物實驗及臨床試驗來說，存在著不同的差異，所以IL-18 對COPD 影響的研究任重而道遠。

2 IL-18 與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種動脈壁脂質滯留引起的慢性炎性疾病，由多種復雜的生物途徑相互作用導致。動脈粥樣硬化斑塊中的炎癥細胞互相干擾導致高水平的炎癥細胞因子產生，這些炎性細胞因子對動脈粥樣硬化斑塊的組成造成了不利影響。其中IL-18 是造成動脈粥樣硬化斑塊不穩定的原因之一[6]。IL-18 誘導Th1 細胞產生IFN-γ，刺激內皮細胞上粘附分子的表達以及巨噬細胞和血管細胞上主要組織相容性復合物II（MHC-II）的表達，并抑制了膠原蛋白的合成，上調基質金屬蛋白酶的表達，使動脈粥樣硬化斑塊的纖維帽變薄，易破裂[7]。對于心臟，冠狀動脈粥樣硬化斑塊的積累有可能最終導致冠心病，甚至急性心肌梗死（AMI），最終導致死亡，所以對于評估患者動脈粥樣硬化的風險及是否可以通過調控動脈粥樣硬化致病因子來降低患病率，都是值得繼續研究探討。

3 IL-18 與急性肝損傷

急性肝損傷（ALI）是一種危及生命的綜合征，伴有嚴重的炎癥。IL-18 最初被發現是源于Kupffer細胞，可以通過誘導NK 細胞和CD4+T 細胞表達FasL 和激活Fas 介導的Caspase-8 信號傳導來加速成熟IL-18 的釋放[8]。此外，有研究提出了IL-18 在對乙酰氨基酚（APAP）誘導的急性肝損傷中發揮作用的觀點，成熟的IL-18 上調肝IFN-γ 和TNF-α，FasL 的潛力似乎都決定了其在藥物性急性肝損傷過程中的作用[9]。Ouzounidis N 等[10]證明，當采用小鼠全肝缺血-再灌注損傷（IRI）模型時，外源性給予白細胞介素18 受體（IL-18Bp）中和IL-18 能保護小鼠肝臟免受IRI 損傷。由此可見，IL-18 與不同原因所致的急性肝損傷有著密切的關系。

4 IL-18 與急性腎損傷

急性腎損傷（AKI）的特點是腎功能的急性下降，可能與多種因素有關，并與復雜的病理生理機制有關。Wu H 等[11]研究表明，IL-18 在IRI 誘導的AKI小鼠模型中，IL-18 促進腎臟損傷的機制似乎涉及其下游效應分子誘導型一氧化碳合酶（iNOS）和TNF-α 的產生和單核細胞趨化蛋白（MCP-1）介導的巨噬細胞浸潤。IL-18 缺陷小鼠對IRI 誘導的AKI具有保護作用。此外，外源性給予IL-18BP 對IRI 所致的AKI 大鼠腎組織有保護作用[12]。近期一項研究表明[13]，血清IL-18 是預測和早期發現危重癥兒科人群AKI 最好的生物標記物，其診斷價值不僅優于血清肌酐和血清尿素，而且優于尿IL-18 和胱抑素C（CysC）。但也有研究表明在對比劑誘導引起的急性腎損傷（CI-AKI），出現CI-AKI 和未出現CI-AKI的患者中，未觀察到血清IL-18 水平的顯著差異，獲得的結果是血清IL-18 不允許作為有效的AKI 生物標志物[14]。因此，血清IL-18 與尿IL-18 對于預測、診斷急性腎損傷及在AKI 的病理機制和作用還需要在各種原因所致的急性腎損傷患者的大量研究中進一步驗證，可能成為急性腎的損傷的一種治療手段。

5 IL-18 與急性胰腺炎

急性胰腺炎（AP）是一種嚴重的胰腺炎癥，其發病的具體機制尚不清楚，細胞因子學說為目前研究熱點。Gu H 等[15]提出AP 時受損的胰腺腺泡細胞能夠產生促炎和抗炎細胞因子，促炎因子有TNF-α、IL-1b、IL-6、IL-18、IL-19 等，這些細胞因子與受損的胰腺細胞分泌的活性氧（ROS）等物質一起刺激腺體進一步的炎癥發生。IL-18 通過增加黏附分子和趨化因子的表達影響中性粒細胞激活，這可能導致持續的炎癥反應，最終導致全身炎癥反映綜合征（SIRS）和多器官功能障礙癥（MODS）。有研究表明[16]，血清IL-18 的水平可以用作AP 患者的炎癥反應標志物，可能在評估AP 的嚴重程度和預后中起作用，并且IL-18 濃度與住院時間之間存在正相關性，其濃度在非生存者中明顯高于生存者。因此，IL-18 可能參與急性胰腺炎嚴重并發癥的病理生理，被認為是病情嚴重程度的標志。

6 IL-18 與膿毒癥

膿毒癥是一種以感染引起的病理生理和生化改變為特征的綜合征，這些改變與加劇的全身性炎癥反應有關，可能導致MODS，死亡率高。感染的嚴重程度加重是由級聯反應引起的，隨著膿毒癥中自然免疫反應不受控制的被激活，巨噬細胞、內皮細胞和上皮細胞識別細菌產物，導致細胞因子級聯反應的觸發，最終細胞因子自動放大成為細胞因子風暴[17-19]。Eidt MV 等[20]在對膿毒癥患者進行血清IL-18 水平比較分析時發現，研究人群的死亡率與IL-18 水平成正比，IL-18 是預測死亡率的唯一相關因素。在嚴重膿毒癥組和膿毒癥休克組中，IL-18 的測定可分別提高對死亡結果的預測能力。此外，IL-18 濃度的顯著增加可用于區分由革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌相關的膿毒癥。但最近一項研究認為[21]，IL-18 的釋放對膿毒癥和膿毒癥休克的預后沒有影響，但IL-18 是一種具有比降鈣素原（PCT）、C-反應蛋白（CRP）和白細胞更好的診斷和鑒別性能的生物標志物。因此，IL-18 參與膿毒癥病程的發生與發展，但其動物試驗與臨床試驗，并未研究透徹，機制可能還未完全闡述，仍需進一步研究。

7 IL-18 與類風濕關節炎

類風濕關節炎（RA）是一種自身免疫性疾病，滑膜組織的成纖維細胞增生，中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞進入滑膜，導致持續性關節炎癥和關節損傷。炎癥還會導致滑膜肥大，生成血管翳，RA 的血管翳細胞表達促炎細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶，促進軟骨和骨的進行性破壞，侵犯和破壞局部關節結構[22]。Dai SM 等[23]人報道IL-18 通過促進T 細胞的分化和趨化作用，參與了RA 獲得性免疫應答的形成和維持。在RA 患者的血清和滑膜組織中濃度升高。因此，IL-18 在RA 的發病機制中發揮重要作用。研究表明[24]，IL-18 的水平與疾病活性的血清學標記物相關一致。因此IL-18 可能作為RA疾病活性標志物，參與RA 的發生、發展。

8 總結

IL-18 作為一種具有多生物學效應的細胞因子，參與多種臨床炎癥性，免疫性疾病的病理生理機制，可能與多種疾病的臨床診斷與治療方案的選擇密切相關，將來可能成為一種實驗室生物標記物。但是，IL-18 在各種疾病中的機制尚未闡述完全，存在著一定的爭議，需要通過更多的動物試驗、臨床試驗來進一步研究其生物活性、作用機制及調控機制，而是否可以通過阻斷IL-18 的產生，應用IL-Bp 中和IL-18 進行疾病的治療也是值得深入研究的，可能會成為臨床疾病治療的突破點。